121-02-8/2-甲基-5-硝基苯磺酰氯的制備和應用

背景及概述^[1]

2-甲基-5-硝基苯磺酰氯是一種有機中間體，可用于制備鹽酸帕唑帕尼的中間體2-甲基-5-氨基苯磺酰胺。2-甲基-5-硝基苯磺酰氯可由對硝基甲苯和氯磺酸一步反應制備得到。

制備^[1-3]

報道一、

磺化反應：將對硝基甲苯與氯磺酸溶在有機溶劑I中，攪拌反應，后處理得到2-甲基-5-硝基苯磺酰氯；有機溶劑I為氯苯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或四氯化碳和氯苯的混合物。

報道二、

在冰冷卻下，在大約30分鐘內，將氯磺酸(50 mL，750 mmol)逐滴加入到對硝基甲苯(13.7 g，100 mmol)的CHCl3(50 mL)溶液中。加入之后，將該混合物回流大約6小時，冷卻，將該混合物倒入冰水(500 mL)中，用CHCl3(3 x 300 mL)提取。將CHCl3層用水(2 x 200 mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸發CHCl3，得到2-甲基-5-硝基苯磺酰氯(18.4 g，78%)：1H NMR(DMSO-d6)δ: 8.92(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.46(dd, J=2.4 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 2.92(s, 3H)。

報道三、

向 100 mL三頸瓶中加入6.90 g（0.05 mol）對硝基甲苯，劇烈攪拌下緩慢滴加17.5 g （0.15 mol）氯磺酸，滴畢升溫至 65℃反應 24 h。反應畢后將反應液緩慢倒入100 mL冰水中 ， 用二氯甲烷（100 mL×2）萃取，合并有機層，得2-甲基-5-硝基苯磺酰氯。

應用^[1]

鹽酸帕唑帕尼，化學名為5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲胺基]嘧啶-2-基]氨基-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽，是英國葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline)研發的第二代多靶點酪氨酸激酶抑制劑。帕唑帕尼于2009年10月獲美國FDA批準上市，臨床用于治療晚期腎癌。其中2-甲基-5-氨基苯磺酰胺為合成帕唑帕尼化合物的關鍵中間體。2-甲基-5-硝基苯磺酰氯合成2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制備方法如下：

將2-甲基-5-硝基苯磺酰氯加至加氫釜，依次加入催化劑、氨水和混合溶劑II，在高溫高壓的條件下反應，反應后處理得到淺黃色固體2-甲基-5-氨基苯磺酰胺。

參考文獻

[1] CN201711072688.4 一種2-甲基-5-氨基苯磺酰胺的制備方法

[2] [中國發明] CN201180057326.2 呋喃并[3,2-d]嘧啶化合物

[3]楊智慧,朱五福,王建強,郭飛,付強強,宮平.鹽酸帕唑帕尼的工藝改進[J].精細化工中間體,2011,v.41;No.191(04):46-48+51.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2011.04.012.