118452-04-3 / 2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯在有機合成中的應用

背景及概述

2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯是一種化學物質，分子式C6H8N2O2S。

應用^[2]

一、用于制備鹽酸阿考替胺

鹽酸阿考替胺(acotiamide hydrochloride)，它是由日本Zeria新藥工業株式會社研制的一種新型M1、M2受體拮抗劑，世界上首個功能性消化不良(Functionaldyspepsia，FD)治療藥，本品被批準用于治療FD引起的餐后飽脹上腹脹早飽。作為世界上第一個治療FD的藥物，該藥自然而然受到人們的廣泛的關注。

CN201610696259.3公開了一種鹽酸阿考替胺的制備方法，其特征在于包括如下步驟：1)以2,4,5-三羥基苯甲酸為原料，在碘甲烷和堿性條件下進行烴化反應得到2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸甲酯，然后經水解得到2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸；2)2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酸在縮合劑和有機堿的作用下與2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯進行酰胺化反應得到2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯；3)2-[(2-羥基-4,5-二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-噻唑羧酸甲酯與二異丙基乙二胺在氮氣保護下經胺解反應得到阿考替胺；與鹽酸成鹽即可得到鹽酸阿考替胺；其合成路線如下：

二、合成噻唑-4-甲醛

噻唑?4?甲醛作為醫藥中間體和精細化工原料，在其后續產品生產中起著至關重要的作用。近年，隨著對其下游產品的不斷開發，噻唑?4?甲醛的全球需求量正在逐年增大。但是，有關噻唑?4?甲醛的合 成技術資料都來自國外相關文獻，國內對其合成路線的研究幾乎沒有報道。按國外文獻報道，其制備和生產的方法都比較困難，而且原材料成本較高。

CN201010601076.1提供一種簡單方便，易于量化生產高純度的噻唑?4?甲醛的合成方法。本發明的技術方案是：一種噻唑?4?甲醛的合成方法，其特征是：以2?氨基?噻唑?4?甲酸甲酯為原料，經重氮化后脫去2位上的氨基并經次磷酸還原得到噻唑?4?甲酸甲酯，再用二異丁基氫化鋁還原得到噻唑?4?甲醛，反應方程式如下：

三、合成5-溴噻唑-4-甲酸

5?溴噻唑?4?甲酸為灰白色固體，是一種重要的生物醫藥化工中間體。5?溴噻唑?4?甲酸的制備，是以2?氨基噻唑?4?甲酸甲酯為起始原料，2?位上溴，重氮化脫氨基，再水解得到目標化合物。具體實施例如下：120克2?氨基噻唑?4?甲酸甲酯溶于500毫升冰醋酸加熱至50~60度，146克溴素與50毫升冰醋酸混合，滴加到起始原料的冰醋酸溶液中。滴加完畢，在50~60度攪拌1~2小時。減壓濃縮蒸去大部分冰醋酸，加入冰水，飽和碳酸鈉調pH~7，過濾，獲得140克2?氨基?5?溴噻唑?4?甲酸甲酯。

主要參考資料

[1] CN201610696259.3 一種鹽酸阿考替胺的制備方法

[2] CN201010601076.1 一種噻唑-4-甲醛的合成方法

[3] CN201210203399.4 一種5-溴噻唑-4-甲酸的制備方法