117320-32-8 / RAC維洛沙嗪-D5鹽酸的制備方法

概述^[1]

維洛沙嗪，化學名為2-［(2-乙氧基苯氧基)甲基］嗎啉鹽酸鹽，為二環類抗抑郁藥，能抑制中樞生物胺的再攝取，有增強去甲腎上腺素的作用，其S(－)異構體的生物活性是Ｒ(+)的4倍。目前，維洛沙嗪已被意大利、英國、德國等國家批準作為治療抑郁癥的藥物。RAC維洛沙嗪-D5鹽酸為維洛沙嗪氘帶產物。

制備方法^[2]

RAC維洛沙嗪-D5鹽酸制備如下：

1)1-芐氧基-2-[5H]乙氧基苯（2）

向2-（苯甲氧基）苯酚（1，1.1g，5.7mmol）和K2CO3（1.4g，10mmol）在DMF（2mL）中的懸浮液中，添加五氟乙基碘化物（2.0g，12.1mmol）。然后將反應混合物在室溫攪拌17.5小時（5）。反應混合物用CH2Cl2（5×5mL）萃取，合并的萃取物用H2O（6×5mL）洗滌。用無水Na2SO4干燥后，將溶液減壓蒸發至干。所得的褐色油狀產物（1.1g，79％）在TLC上顯示出單點（Rf：0.51，EtOAc∶正己烷；3∶7作為展開劑）。＆（100MHz，CC14）5.0（芐基的2H，s，-0-CH2-），6.8（鄰苯二酚的4H，s，ArH）和7.3（芐基的5H，m，ArH）。

2)2-[2H51乙氧基苯酚（3）

向2（1,9,4.4mmol）在EtOH（50mL）中的懸浮液中加入10％Pd-C（0.8g）。將該溶液在氫氣氣氛下于室溫攪拌2.5小時。氫的吸收約為。65mL（理論體積，49mL）。過濾除去催化劑后，將濾液減壓蒸發至干，得到油狀產物（0.5g，80％），其在TLC上顯示出單點（Rf：0.43，Et0Ac∶正己烷；3∶7，沸點）。＆（90MHz，CC14）5.4（1H，s，-OH）和6.7（4H，m，鄰苯二酚中的ArH）.1,2-

3)環氧-3-（2'-[*H5]乙氧基苯氧基）丙烷（4）

向標記的2-（乙氧基）苯酚3（0.5g，3.5mmol）在5MNaOH中的溶液中逐滴添加表氯醇（0.69，5.3mmol）。在20℃下攪拌18小時后，將反應混合物用CH2Cl2（5×5mL）萃取。合并的提取物用H2O（5×5mL）洗滌，并經無水Na2SO4干燥。在減壓下蒸發溶劑，得到粗油性物質。通過制備型TLC純化（Rf：0.52，EtOAc∶正己烷；8∶2作為展開劑）后，獲得純產物4。＆（90MHz，CC14）2.5-2.8（環氧乙烷的2H，m，-CH2-），3.0-3.2（1H，m，-CH-），3.9-4.2（2H，m，-0-CH2-）和6.7（4H，s，ArH）。

4）RAC維洛沙嗪-D5鹽酸

向環氧化物4（0.7g，3.6mmol）在EtOH（14mL）中的溶液中加入2-氨基乙基硫酸氫鹽（2.5g，17.7mmol）和5MNaOH（7mL）。然后將反應混合物在60℃下攪拌18小時（6）。在減壓下于40℃蒸發溶劑后，向殘余物中加入H2O（10mL），并用乙醚（3×10mL）萃取水溶液。將合并的萃取物濃縮至約。2mL并用0.5MHCl酸化至pH3。用CHCl3（5×5mL）萃取溶液，棄去萃取液。將水層調節至約pH。用0.5MNaOH萃取9，并用CHCl3（4×5mL）萃取。合并的萃取物用無水Na2SO4干燥，然后在減壓下蒸發至干，得到粗油狀產物（0.259）。通過TLC純化（Rf：0.1-0.2，NeOH∶CHCl3；1∶9作為展開劑）和HPLC純化，得到純產物RAC維洛沙嗪-D5鹽酸，為油狀物（135mg，10.3％）。

主要參考資料

[1] 鹽酸維洛沙嗪及其有關物質的合成

[2] SYNTHESIS OF DEUTERIUM-LABELLED VILOXAZINE