1163135-92-9/15β-貝美前列素的主要制備方法

背景及概述^[1-2]

貝美前列素（Bimatoprost）是一種前列腺素類似物，臨床用以降低開角型青光眼患者或者高眼壓癥患者的的眼內(nèi)壓；貝美前列素具有促進睫毛生長的作用，用以促進睫毛稀少患者睫毛的生長；貝美前列素還具有激活毛囊中的前列素F2a受體，促進毛發(fā)的增長的作用，這一作用機制有望在男性禿發(fā)領(lǐng)域取得療效。

制備方法[1]

貝美前列素化學(xué)名為(Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羥基-2-[(1E，3S)-3-羥基-5-苯基-1-戊烯基]環(huán)戊基]-5-N-乙基庚烯酰胺，通常的制備方法：以苯甲酰Corey內(nèi)酯為起始物料，經(jīng)氧化，Wittig-Horner反應(yīng)，還原，水解等步驟得到中間體IⅤ，再經(jīng)Wittig反應(yīng)直接得到貝美前列素粗品，或者先經(jīng)Wittig反應(yīng)得到貝美前列酸V，再經(jīng)酯化、氨解等步驟得到貝美前列素粗品，最后將粗品純化得到貝美前列素成品。由于貝美前列素的合成工藝包含一步Wittig反應(yīng)，該反應(yīng)不可避免生成15β-貝美前列素，是貝美前列素的主要雜質(zhì)。該雜質(zhì)含量通常達到3-5%。該雜質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)與貝美前列素極其類似，難以通過常規(guī)的手段有效除去。通過對貝美前列素粗品衍生、柱層析除去15β-貝美前列素雜質(zhì)，再通過解離得到高純度貝美前列素，可進一步重結(jié)晶，具體步驟為：將15g（1eq）叔丁基二甲基貝美前列素溶于150mL四氫呋喃，加入79mL（4eq）1N鹽酸溶液，攪拌反應(yīng)過夜，往反應(yīng)液中加入100mL飽和食鹽水，分液，水相用100mL乙酸乙酯萃取，合并有機相，用100mL飽和食鹽水洗，20g無水硫酸鈉干燥，濃縮，得油狀物，加入100mL甲基叔丁基醚打漿2h，過濾，得白色固體貝美前列素7.2g，收率：87.6%，HPLC檢測，純度99.95%，15β-貝美前列素雜質(zhì)含量為0.02%。

主要參考資料

[1] 臨床實用藥物手冊

[2] CN201711264254.4一種純化貝美前列素的方法