115290-81-8 / 托莫西汀中間體-1的制備方法

背景及概述^[1]

托莫西汀中間體-1是鹽酸托莫西汀的一個中間體。鹽酸托莫西汀(atomoxetine hydrochloride )由美國禮來制藥公司研發(fā)并于2002年11月獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于兒童和青少年的注意缺陷多動障礙(ADHD)，鹽酸托莫西汀是突觸前去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運蛋白的選擇性抑制劑，它能延長在突觸裂隙釋放的去甲腎上腺素的活性，鹽酸托莫西汀作為第一個大量試驗確認(rèn)有效的ADHD特異性治療用非興奮藥物使其具有很大的市場前景。

制備方法^[1]

托莫西汀中間體-1即下圖中的化合物III。

化合物II的合成

向三口瓶中依次加入化合物I(50.0 g)、四氫呋喃(AR，600 mL)、KBH4 (AR，45.5 g)，充 分?jǐn)嚢杓訜岵⒖販?6℃，TLC監(jiān)控至反應(yīng)完全，將反應(yīng)液倒入冰水中充分?jǐn)嚢瑁闉V，得化合 物II 41.5 g，產(chǎn)率82%，呈類白色粉末狀。

化合物III的合成

向三口瓶中依次加入化合物II(40.0 g)、CH2Cl2 (AR，300 mL)、H2O (200 mL)和 NaHCO3 (AR，8.6 g)，充分?jǐn)嚢瑁腿∈占袡C相，減壓脫溶，向其中加入丙酮(AR，300 mL) 和L-(+)-扁桃酸(AR，200 mL)，緩慢攪拌，TLC監(jiān)控反應(yīng)完全，抽濾，鼓風(fēng)干燥，得化合物III 18.4g，產(chǎn)率46%，呈現(xiàn)類白色粉末狀。

應(yīng)用^[1]

托莫西汀中間體-1可用于制備鹽酸托莫西汀。

向三口瓶中依次加入化合物III (18.0 g)、C7H7X(18.0 g)和EA (AR，600 mL)，充分?jǐn)嚢杓訜岵⒖販?7℃，抽濾，將濾餅溶解于丙酮中，以鹽酸(36%)調(diào)節(jié)體系pH = 1~2，大量沉淀 析出，攪拌析晶，抽濾，鼓風(fēng)干燥，得化合物IV （鹽酸托莫西汀）20.6 g，產(chǎn)率73 %，白色粉末 。

主要參考資料

[1] CN201610607006.4 鹽酸托莫西汀的一種制備方法