1149-26-4/CBZ-L-纈氨酸的制備

背景^[1]

CBZ-L-纈氨酸又叫N-芐氧羰基-L-纈氨酸，是一種由Cbz保護(hù)的纈氨酸，廣泛應(yīng)用于藥物合成領(lǐng)域。

制備^[1]

CBZ-L-纈氨酸的合成：

取L-纈氨酸1.17Kg(10mol)、2mol/L的氫氧化鈉溶液5L、 1.06Kg(10mol)碳酸鈉加入20L反應(yīng)釜中，開(kāi)啟攪拌，待L-纈氨酸溶解完全后，將溶液溫度降至0℃以下，滴入含氯甲酸芐酯2.05Kg(12mol) 的1,4-二氧六環(huán)溶液5L，滴加過(guò)程溶液溫度保持在20℃以下，滴畢，室溫下反應(yīng)8h。反應(yīng)畢，反應(yīng)液用二氯甲烷2.5L萃取，棄去有機(jī)相，水相冷卻至10℃以下，滴入濃鹽酸直到pH＝2，再于10℃下攪拌 30min，析出大量白色固體，抽濾，濾渣用水洗滌，將白色固體放入真空干燥箱中干燥，得到白色CBZ-L-纈氨酸2.35Kg，收率為 93.7％,純度99.6％(HPLC)，旋光值為-4.1°(C＝2,冰乙酸，T＝20℃)。

¹H NMR(400MHz,DMSO) δ12.59(s, 1H), 7.50(d,J＝8.5Hz,1H), 7.41-7.27(m,5H), 5.04(s,2H), 3.88(dd, J＝8.5,6.0Hz,1H), 2.05(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H), 0.89(t,J＝6.8Hz,6H)。

應(yīng)用^[2-3]

1.用于制備一種高純度CBZ-萬(wàn)乃洛韋。

CBZ-萬(wàn)乃洛韋是合成鹽酸萬(wàn)乃洛韋，鹽酸萬(wàn)乃洛韋是阿昔洛韋的前體，進(jìn)入體內(nèi)水 解成阿昔洛韋而抑制病毒。包括以下步驟：將CBZ-L-纈氨酸溶解在溶劑中，在敷酸劑的作用下，將CBZ-L-纈氨酸溶液加入氯甲酸乙酯，得到混合酸酐；將所得混合酸酐加入4-二甲氨基吡啶，控溫在20~50℃，然后加入起始原料阿昔洛韋懸于溶劑中；反應(yīng)完全后，過(guò)濾掉反應(yīng)體系中所得固體，然后減壓濃縮得到白色固體；用溶劑加熱溶解減壓濃縮所得白色固體，溶清后冷卻析晶，過(guò)濾，得到析晶產(chǎn)品；干燥得到高純度CBZ-萬(wàn)乃洛韋。利用混合酸酐進(jìn)行縮合，反應(yīng)過(guò)程不使用DCC，產(chǎn)物中不會(huì)有DCU的殘留，有利于鈀碳利用率，是制備高純度的CBZ-萬(wàn)乃洛韋的有效方法。

2.用于制備纈阿昔洛韋，纈阿昔洛韋是新一代抗皰疹病毒藥，為阿昔洛韋的Ｌ-纈氨酰酯鹽酸鹽，是阿昔洛韋的前藥。

經(jīng)過(guò)代謝后生成的阿昔洛韋比直接口服阿昔洛韋的生物利用度要高3～5倍。合成步驟為：A、在N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入阿昔洛韋和CBZ-L-纈氨酸，控制溫度20-30℃，加入反應(yīng)添加劑，反應(yīng)時(shí)間10-15小時(shí)，得到X2和X3反應(yīng)液；B、在反應(yīng)液中加入碳粉，降溫至0±2℃過(guò)濾除去X3物質(zhì)，含X2的濾液濃縮、結(jié)晶純化得到X2；C、將步驟B所得的X2烘干后，將X2溶入有機(jī)溶劑中，加入鈀碳催化劑、通入氫氣，在20-25℃下反應(yīng)5-10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束過(guò)濾，濾液濃縮后，結(jié)晶純化得到X1目標(biāo)產(chǎn)物。該方法操作簡(jiǎn)單、清潔環(huán)保、收率高、設(shè)備投入少。

主要參考資料

[1][中國(guó)發(fā)明] CN201910466728.6 (S)-3-芐氧羰基-4-異丙基-2,5-惡唑烷二酮的制備工藝

[2]CN201210382866.4高純度CBZ-萬(wàn)乃洛韋的制備方法

[3]CN201410255696.2一種纈阿昔洛韋的制備方法