114715-39-8 / (R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷的制備方法

背景及概述^[1]

3-氨基吡咯烷及其衍生物作為重要的精細化工中間體，被廣泛應用于農藥、醫藥、精細化工等領域，具有良好的市場前景，具有光學活性的3-氨基吡咯烷及其衍生物是多種喹諾酮和頭孢的重要中間體，其中(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷作為第五代頭孢菌素類抗生素頭孢吡普一種重要中間體，具有良好的市場前景和經濟效益。

制備^[1-3]

報道一、

步驟A)的具體制備步驟如下：

在250ml圓底燒瓶中加入7.8gK2CO3、100.00g水，室溫攪拌溶解后加入5.0gD-天冬氨酸，待天冬氨酸溶解后降溫至0℃，在0℃下緩慢滴加6.4gCBZ-Cl。加完攪拌10分鐘，逐漸升溫至20℃反應3小時，TLC檢測反應完成，終止反應。反應液用石油醚萃取3次，收集水層并用稀鹽酸調節pH至1.0左右，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，加入無水Na2SO4干燥，濾除Na2SO4，回收乙酸乙酯，得9.72g無色透明油狀物化合物Ⅱ，含量96.37％，收率93.28％。

步驟B)的具體制備步驟如下：

在100ml圓底燒瓶中加入34.0g無水甲醇并攪拌降溫到0℃，緩慢滴加7.57gSOCl2，滴完0℃保溫25分鐘。加入8.50g化合物Ⅱ，逐漸升溫至20℃，攪拌反應2小時，TLC檢測反應完成，停止反應。減壓旋干溶劑，得到無色粘稠物，加入甲基叔丁基醚攪拌打漿，待全部分散后過濾，濾餅用少量甲基叔丁基醚淋洗，減壓干燥得白色固體化合物Ⅲ8.56g，含量94.83％，收率89.52％。

步驟C)的具體制備步驟如下：

在250ml圓底燒瓶中加入112gTHF和8.0g化合物Ⅲ，攪拌溶解并降溫至0℃。分批緩慢加入1.28gLiAlH4，保溫反應3小時，TLC檢測反應完全。旋干溶劑，得到灰白色固體，加入20ml水攪拌溶解，并用稀的NaOH溶液調節pH到10左右，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯相，并用適量無水Na2SO4干燥。濾除Na2SO4，減壓蒸發出乙酸乙酯，得白色固體化合物Ⅳ6.14g，含量96.32％，收率91.23％。

步驟D)的具體制備步驟如下

在250ml圓底燒瓶中將6.0g化合物Ⅳ攪拌溶于90.0ml二氯甲烷中，降溫至0℃，滴加7.86gPBr3,然后0℃保溫反應3小時，再升溫至20℃反應1小時，反應結速。將反應物降溫到0℃后緩慢滴加20ml水淬滅剩余PBr3，然后分液分出有機層，水層用二氯甲烷萃取3次。合并有機相，并用10ml5.0％NaHCO3溶液反洗一次，分出水層，有機層減壓蒸出溶劑，得到白色固體化合物Ⅴ7.99g，含量93.47％，收率84.79％。

步驟E)的具體制備步驟如下：

在250ml圓底燒瓶中將7.81g化合物Ⅴ攪拌溶于73gTHF和3.44g吡啶的混合溶劑中，攪拌下滴加2.35g芐胺，然后升溫到30℃反應5小時，停止反應。減壓蒸出溶劑，加入20ml水，攪拌均勻，再用乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯，減壓蒸出乙酸乙酯，得白色固體化合物Ⅵ5.77g，含量94.13％，收率87.47％。

步驟F)的具體制備步驟如下：

在100ml圓底燒瓶中加入4.95g化合物Ⅵ和34.65g乙酸，攪拌均勻，再加入16.1933％的HBr乙酸溶液，20℃反應3小時后停止反應。減壓蒸出溶劑，得淺黃色固體。加入125ml水攪拌溶解，溶解澄清后用125ml甲基叔丁基醚萃取一次。收集水層，用5％NaOH溶液調節pH到8左右，再用二氯甲烷萃取5次，合并二氯甲烷，用適量無水Na2SO4干燥，減壓蒸出二氯甲烷，得白色固體化合物Ⅶ粗品，粗品用95％乙醇結晶，得化合物Ⅶ2.35g,含量99.02％，收率87.88％。

報道二、

(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷的制備方法，步驟如下：

(R、S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷(3.52g,0.02mol)溶于20mL乙醇中，在控制攪拌轉速為450r/min的條件下邊攪拌邊加熱至75-90℃，加入D-DBTA(3.58g, 0.01mol)，在該溫度下反應0.5h，然后在60℃保持1h，逐漸有沉淀生成，再冷卻至15℃左右，抽濾，濾餅溶于30mL甲醇及2倍量的三乙胺中，攪拌1h，抽濾，再次得到濾餅和濾液；

所得的濾餅用甲醇洗滌，干燥得1.5g(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷，拆分收率85.2%，[α]D20=-1.99°(neat)，(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷產品光學純度99.4 %；

所得的濾液濃縮后用堿調節調pH值為10，加入二氯甲烷20 mL，靜置分液，有機相干燥得1.4g(S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷，收率79.5%，[α]D20=+1.98°(neat)，(S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷產品光學純度99.0%。

報道三、

1、 制備(R)-1-芐基3-(芐氧羰基-氨基)-吡咯烷(2)

500mL燒瓶中，加入47.5g芐胺，通氮氣保護，加熱至35～55℃，慢慢加入50.0g (R)-1,4-二甲基磺酸基-2-(芐氧羰基-氨基)-丁烷(1)，加完后保持溫度20～60℃反應4～48個小時，HPLC檢測反應合格后，加入40mL甲醇和200mL水，攪拌2～4個小時，過濾，濾餅用200mL水攪拌洗滌2～4個小時，過濾，得 (R)-1-芐基3-(芐氧羰基-氨基)-吡咯烷(2)濕品55.2g。

2、制備(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷(3)

500mL燒瓶中，加入55.2g (R)-1-芐基3-(芐氧羰基-氨基)-吡咯烷(2)濕品、44mL 濃鹽酸和23mL水，加熱至80～110℃反應4～12個小時，GC檢測反應合格后，降至室溫，加入90mL×3甲苯萃取除雜，分層，下層水層用30%的氫氧化鈉水溶液調至pH=11～14，再加入140mL叔丁基甲基醚萃取，分層，下層水層再用40mL叔丁基甲基醚萃取，分層，合并有機相，減壓濃縮，得粗品，經高真空蒸餾得純品 (R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷(3)16.6g，化學純度98.1%，收率74.1%。

1H-NMR (300MHz，CDCl3，ppm)：δ1.46-1.49 (m，1H)，2.16-2.19 (m，1H)，2.28-2.33 (m，1H)，2.42-2.46 (m，1H)，2.66-2.71 (m，2H)，3.46-3.50 (m，1H)，3.58-3.59(q，2H)，7.22-7.31 (m，5H)。

參考文獻

[1][中國發明]CN202010557257.2一種頭孢托羅中間體(R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷的制備方法

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201210037655.7 (R)-1-芐基-3-氨基吡咯烷和(S)-1-芐基-3-氨基吡咯烷的制備方法

[3] [中國發明] CN201010289098.9 光學活性3-氨基吡咯烷、3-氨基哌啶烷及其衍生物的一種通用制備方法