1134-47-0/巴氯芬的制備方法

背景及概述^[1]

巴氯芬由美國(guó)Medtronic 公司研發(fā)，1992 年首次在美國(guó)上市，是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的選擇性GABAβ 受體激動(dòng)劑。

巴氯芬在腦血管疾病和中風(fēng)后引發(fā)的偏癱、脊髓損傷性痙攣以及多發(fā)性硬化等疾 病引發(fā)的中樞性痙攣性癱瘓等臨床治療中獲得很好的治療效果。還有許多其它應(yīng)用，如治 療中樞性頑固性呃逆和神經(jīng)性疼痛、治療失調(diào)性排尿和脊髓損傷后的排尿功能性障礙，治 療降低對(duì)煙酒和嗎啡等成癮性物質(zhì)的依賴性、治療非酸胃食管反流性咳嗽等。

制備^[1]

a、中間體Ⅱ的制備：

對(duì)氯苯甲醛105g（0.75mol）、去離子水400ml，乙酰乙酸乙酯137g（1.05mol），於15～20 ℃下攪拌，緩慢滴入磷酸氫二銨13.2g（0.1 mol）的132ml的水溶液，滴入完畢，保溫?cái)嚢?h， 過濾，固體用適量水洗，真空45～55℃下干燥4h，得白色固體中間體Ⅱ，直接用于下一步。

b、中間體Ⅲ的制備：

中間體Ⅱ、氫氧化鉀水溶液420ml（30N），於85～90℃下攪拌水解反應(yīng)2h，薄層鑒別反應(yīng) 終點(diǎn)（展開劑：乙酸乙酯-石油醚=2:3），反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入二氯甲烷400ml及去離 子水500ml，攪拌20min，靜置分層，有機(jī)層棄去回收套用，水層用用6M的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至1～ 2，靜置，過濾，固體用適量水洗，真空55～60℃下干燥5h，得157g白色固體中間體Ⅲ，收率 86.4%，mp：166.5～167.3℃，

¹H-NMR（500MHz,CDCl₃/TMS，ppm）：δ 12.09 (s, 1H), 7.27～7.48 (m, 4H), 3.31～3.54 (m, 1H), 2.47～2.74(m, 4H)。

c、中間體Ⅳ的制備：

中間體Ⅲ150g（0.618mol）和尿素44.6g（0.742mol），於130～140℃下攪拌反應(yīng)11h，薄 層鑒別反應(yīng)終點(diǎn)（展開劑：乙酸乙酯-甲醇=5:3），反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，固化，固體用適量 水洗，甲苯重結(jié)晶，真空55～60℃下干燥5h，得130g白色固體中間體Ⅲ，收率94.2%，mp： 160.1～161.2℃，¹H-NMR（500MHz,CDCl₃/TMS，ppm）：δ 6.41(s, 1H), 7.23～7.45(m, 4H), 3.24～3.45 (m, 1H), 2.30～2.49(m, 4H)。

d、中間體Ⅴ的制備：

中間體Ⅳ120g（0.537mol）、氫氧化鈉水溶液600ml（15N），於65～70℃下攪拌水解反應(yīng) 1.5h，薄層鑒別反應(yīng)終點(diǎn)（展開劑：乙酸乙酯-甲醇=3:1），反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，加入甲苯 500ml及去離子水700ml，攪拌20min，靜置分層，有機(jī)層棄去回收套用，水層用用濃鹽酸調(diào)節(jié) pH值至2～3，靜置，過濾，固體用適量水洗，真空55～60℃下干燥5h，得116g白色固體中間體 Ⅴ，收率89.5%，mp：170.0～170.9℃，¹H-NMR（500MHz,CDCl₃/TMS，ppm）：δ 6.03 (s, 2H), 7.46～7.66 (m, 4H), 3.31～3.52 (m, 1H), 2.51～2.65(m, 4H)。

e、巴氯芬的制備：

中間體Ⅴ110g（0.455mol）、氨基磺酸鈉3.6g（0.03mol）和新鮮制備的次溴酸鈉溶液 60ml（9%～12%），在-5～0℃攪拌反應(yīng)1.5h，緩慢升溫到20～30°C停留攪拌20min后再次升溫 到50～55°C，保持該溫度攪拌20min，薄層鑒別反應(yīng)終點(diǎn)（展開劑：正丁醇-冰乙酸-水(4:1: 1），反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6～7，靜置5h，離心，粗品用異丙醇-水（1: 4）重結(jié)晶，真空55～60℃下干燥6h，得77.2g符合臨床藥用的白色固體巴氯芬，收率79.4%， mp：206.1～207.4℃，HPLC含量99.6%，¹H-NMR（500MHz,CDCl₃/TMS，ppm）： δ：8.56 (s，1H， CO2H)，7.37～7.24(m，4H)，3.32-3.28 (m，1H)，3.26 (dd，J=15.8、 7.5Hz，1H)，3.1/5 (dd， J=15.8、12Hz，1H)，2.66 (dd, J=12.8、8.3Hz，1H)，2.55 (dd，J=12.8、9Hz，1H)，MS：m/z （M+）214。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明] CN201610544939.3 一種巴氯芬的綠色工業(yè)化生產(chǎn)方法