112885-41-3/莫沙必利的用途

背景及概述^[1]

莫沙必利化學(xué)名為4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟芐基)-2-嗎啉基]甲基]苯甲酰胺，是一種高選5-HT4受體激動劑，作用部位主要是胃和十二指腸，其不良反應(yīng)少，臨床上主要用于慢性胃炎、功能性消化不良、反流性食管炎及手術(shù)伴隨的一系列胃腸道癥狀的緩解。

用途^[2]

本品為選擇性5-羥色胺(5-HT₄)受體激動劑，通過興奮胃腸道膽堿能中間神經(jīng)元及肌間神經(jīng)叢的5-HT₄受體，促進乙酰膽堿的釋放，從而增強胃腸道運動，改善功能性消化不良病人的胃腸道癥狀，不影響胃酸的分泌。本品與大腦突觸膜上的多巴胺D₂、5-HT₁、5-HT₂受體無親和力，因而沒有這些受體阻滯所引起的錐體外系的副作用。

藥代動力學(xué)^[2]

本品主要從胃腸道吸收，分布以胃腸及肝、腎局部藥物濃度最高，血漿次之，腦內(nèi)幾乎沒有分布。健康成人空腹一次口服本品5mg，吸收迅速，血藥峰濃度為30.7ng/ml，達(dá)峰時間為0.8小時，半衰期為2小時，血漿蛋白結(jié)合率為99.0%。本品在肝臟中由細(xì)胞色素P450中的CYP3A4酶代謝，其主要代謝產(chǎn)物為脫-4-氟芐基莫沙必利，本品主要經(jīng)尿液和糞便排泄。

適應(yīng)癥^[2]

主要用于功能性消化不良伴有胃灼熱、噯氣、惡心、嘔吐、早飽、上腹脹等消化道癥狀;也可用于胃食管反流性疾病、糖尿病性胃輕癱及部分胃切除患者的胃功能障礙。

藥物相互作用^[4]

1.與紅霉素合用，可使本品血藥濃度升高、半衰期延長、曲線下面積增大。

2.與可引起低鉀血癥的藥物和可延長QT間期的藥物(如普魯卡因、奎尼丁、氟卡尼、索他洛爾、三環(huán)類抗抑郁藥等)合用，可增加心律失常的危險，應(yīng)謹(jǐn)慎。

3.與抗膽堿藥(如硫酸阿托品、溴化丁基東莨菪堿等)合用，可能會減弱本品的作用，因為本品的消化道促進作用取決于膽堿能神經(jīng)的活化，因此與抗膽堿藥并用時應(yīng)分開間隔使用。

制備^[5]

一種莫沙必利的綠色環(huán)保合成方法，以2-氨甲基嗎啉作為原料，先與5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸經(jīng)縮合反應(yīng)得到中間體(C)，并利用醋酐對中間體(C)苯環(huán)上的氨基進行保護得到中間體(D)，中間體(D)再在無機堿存在下與對氟氯芐經(jīng)烷基化反應(yīng)制得中間體(E)，中間體(E)在檸檬酸水溶液中水解氨基保護基同時與檸檬酸成鹽得到枸櫞酸莫沙必利粗品，最后枸櫞酸莫沙必利粗品經(jīng)乙醇精制得到枸櫞酸莫沙必利純品。具體合成路線如下：

包括如下步驟：

(1)中間體(C)的制備：向干燥反應(yīng)瓶中投入2-氨甲基嗎啉、三乙胺、氯甲酸異丁醇和二氯甲烷，攪拌后冷卻至-10℃，緩慢加入5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸，-10～-5℃加完后在此溫度攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用飽和鹽水洗滌反應(yīng)瓶數(shù)次，并蒸去溶劑二氯甲烷至干，加入無水乙醇，升溫溶清，冷凍過濾結(jié)晶，烘干得到中間體(C)；

(2)中間體(D)的制備：中間體(C)、醋酐、冰醋酸于反應(yīng)瓶中回流攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，析出固體，經(jīng)過濾后烘干，得到中間體(D)；

(3)中間體(E)的制備：中間體(D)、DMF、無水硫酸鉀和對氟氯芐于干燥反應(yīng)瓶中，攪拌升溫至120℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后減壓回收DMF，再加入冰水?dāng)嚢瑁?jīng)抽濾后烘干，得到中間體(E)；

(4)枸櫞酸莫沙必利的制備：中間體(E)、水及檸檬酸于反應(yīng)瓶中升溫至80℃攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至0-5℃，濾出粗品，粗品用酒精、活性炭精制脫色，得到枸櫞酸莫沙必利。

主要參考資料

[1] CN201710692217.7一種莫沙必利的緩釋干混懸劑及其制備方法

[2] 實用藥物手冊

[3] 江蘇省基本藥物增補藥物處方集

[4] 新編臨床藥物學(xué)

[5] CN201710856324.9一種枸櫞酸莫沙必利的綠色環(huán)保合成方法