112022-83-0 / (R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷的合成方法

背景及概述^[1]

CBS-噁唑硼烷催化劑(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷是不對(duì)稱還原反應(yīng)中重要的手性催化劑，廣泛應(yīng)用于不對(duì)稱合成領(lǐng)域中極重要的手性配體與手性中間體以及生物活性物質(zhì)和天然物質(zhì)的合成，具有巨大的市場(chǎng)潛力。1981年首先報(bào)道了化學(xué)計(jì)量的手性胺醇和硼烷四氫呋喃復(fù)合物的混合物能將前手性酮以高對(duì)映選擇性、高收率轉(zhuǎn)化為手性仲醇，產(chǎn)物構(gòu)型明確：(S)-胺醇和硼烷四氫呋喃復(fù)合物還原酮得到（R）-仲醇，(R)-胺醇和硼烷四氫呋喃復(fù)合物還原酮得到（S）-仲醇。幾年后報(bào)道了（S）或（R）-2-甲基-CBS-噁唑硼烷催化劑及其制備方法。該催化劑的優(yōu)點(diǎn)是（1）容易制備；（2）對(duì)空氣和水相對(duì)較穩(wěn)定；（3）反應(yīng)時(shí)間短；（4）立體選擇性高；（5）收率高；（6）易于回收；（7）易于預(yù)測(cè)產(chǎn)物絕對(duì)構(gòu)型。目前，該類催化劑廣泛應(yīng)用于前手性酮的不對(duì)稱還原反應(yīng)，制備手性α-羥基酸、α-氨基酸、C2對(duì)稱二茂鐵二醇、炔丙基乙醇、前列腺素E1、dysidiolide、岡田酸、氟西汀等。

制備^[2]

(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷的合成：

第一步：在反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，依次加入L-脯氨酸(115g，1mol)、三乙胺(253g，2.5mol)和二氯甲烷(1600mL)，冷卻至-5℃至5℃，滴加三甲基氯硅烷(239g，2.2mol)，反應(yīng)完畢后，蒸干反應(yīng)液，加入650mL甲苯后，過濾掉反應(yīng)過程中產(chǎn)生三乙胺鹽酸鹽，濾液蒸干后直接用于下步反應(yīng)；

第二步：將上述第一步產(chǎn)物加入850mL四氫呋喃中，冷卻至-10℃至0℃，緩慢滴加入2M苯基氯化鎂(1.1L，2.2mol)，反應(yīng)結(jié)束后，加入15%鹽酸水溶液調(diào)PH=1-2，過濾生成的類白色固體，加入15%氫氧化鈉調(diào)PH=10-12，二氯甲烷(1500mL)萃取四次后，合并有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，蒸餾有機(jī)層，650mL正庚烷打漿，過濾得到200g白色晶狀固體S-二苯基脯胺醇，HPLC:99.2%；

第三步：將上述S-二苯基脯胺醇(200g，0.79mol)，加入二氯甲烷(1800mL)和三乙胺(177g，1.75mol)溶解后，控制反應(yīng)溫度-10℃至0℃，緩慢加入三溴化硼(205g，0.82mol)，反應(yīng)結(jié)束后，蒸干反應(yīng)液，加入820mL甲苯過濾掉反應(yīng)生成三乙胺氫溴酸鹽，濾液蒸干后直接用于下步反應(yīng)；

第四步：將上述第三步產(chǎn)物加入二乙氧基甲烷中，冷卻至-10℃至0℃，緩慢滴加入3.0M甲基鋰(283mL，0.85mol)的二乙氧基甲烷溶液，反應(yīng)結(jié)束加入醋酸中和后，將溶劑蒸餾至干，加入840mL正庚烷，升溫至回流，蒸餾出約40-50mL正庚烷后，趁熱密閉硅藻土過濾，濾液惰性氣體保護(hù)下降溫至-10℃至0℃，攪拌后析出白色晶體，密閉過濾后，得到169g產(chǎn)品(R)-2-甲基-CBS-惡唑硼烷，四步總收率61%，GC：98.3%，HNMR:>97%，加入455mL甲苯配置成1M甲苯溶液。

主要參考資料

[1]CN201710815956.0一種季戊四醇固載的（S）或（R）-二苯基脯氨醇及其制備方法及應(yīng)用

[2] CN201610010971.3一種手性CBS催化劑的制備方法