110877-64-0/2-氯-4,5-二氟苯甲酸的制備

背景及概述

2-氯-4,5-二氟苯甲酸英文名稱：2-Chloro-4,5-difluorobenzoic acid，CAS：110877-64-0，分子式：C7H3ClF2O2，分子量：192.547，為白色粉末，密度：1.573 g/cm3，沸點：258 °C，熔點：103-106 °C(lit.)。2-氯-4,5-二氟苯甲酸（CDFBA）是重要的醫藥和農藥中間體，主要用于新型抗菌藥氟代吡酮酸類和心腦血管藥物的生產。

制備

依據文獻報道和探索試驗結果，從技術、經濟、工業化可能性等因素考慮，我們確定以鄰二氟苯（O-DFB）為原料，經氯化、酰化和氧化三步反應合成目標產物的合成路線。其合成反應式如下圖：

圖1 2-氯-4,5-二氟苯甲酸合成路線圖

氯乙酰法

以1-氯-3,4-二氟苯為原料,經乙酰化得2-氯-4,5-二氟苯乙酮,收率82%;再用次氯酸鈉氧化得2-氯-4,5-二氟苯甲酸,收率85.1%。

四氯化碳酰化法

以2,4-二氯氟苯為原料,在三氯化鋁存在下、用四氯化碳酰化得2,4-二氯-5-氟三氯甲苯;經氨解得2,4-二氯-5-氟苯甲腈,再用二甲亞砜作溶劑,經氟化鉀進行氟交換得2-氯-4,5-苯甲腈;最后用硫酸水解得產品。 3/2-氨基-4,5-二氟苯甲酸法 在乙腈介質中與氯化銅、亞硝酸叔丁酯反應制得產品。

鄰二氟苯法

鄰二氟苯置于陶瓷釜中，二氯甲烷為反應溶液，投料比（mol）氯氣：鄰二氟苯O-DFB＝0.78～0.88∶1.00，反應溫度45℃～52℃，反應時間5.5h～7h，通氯時間延長至5h～7h，精餾改為10L蒸餾瓶，塔高1m，直徑80mm，回流比3∶1，產品收集范圍為126℃～129℃。酰化反應的成敗關鍵是催化劑類型與活性，經過反復試驗，優選出了合適有效的三氯化鋁催化劑。投料摩爾比：2-氯-4,5-二氟苯∶乙酰氯∶三氯化鋁＝1.0∶1.5∶1.8；加料溫度：40℃以下；加料時間：3h～4h；反應溫度：90℃～95℃，反應1.5h～2.0h，再逐漸升溫至110℃～120℃，反應2.0h～3.0h；升溫時間：2h～3h（加料與反應時間共8h～12h）；水解水量（L／kg 2-氯-4,5-二氟苯）：5.5；水蒸氣蒸餾時間：大約3h。根據所確定的中試放大酰化工藝條件，進行了5批穩定實驗。結果表明所確定的酰化工藝條件可行，結果基本一致，平均收率86.4％（85.0％～87.6％），產品純度為77％～81％，未反應的原料含量為10％～16％。根據實驗，確定出的氧化和精制工藝條件為：投料比（mol）：CDFAP∶次氯酸鈉＝1.0∶3.5?次氯酸鈉濃度下降為9.9g／100ml～10.0g／100ml?反應溫度60℃～84℃?反應時間4h?中和溫度20℃～30℃?精制料比為濕粗品（kg）：混合溶劑（L）＝1.00∶10.80～11.00[1]。

結果與討論

酰化反應副產物，一是原料中雜質的相應酰化產物；二是原料本身酰化副產物，通過控制中間體DFCB 純度，改變反應料比、反應時間、反應溫度等因素的研究，確定了合適的合成工藝條件，使酰化反應收率和主產品含量均達85％以上。反應產物的后處理方法是提高產品純度必須研究的問題。溶劑提取法產品純度高，但操作復雜，溶劑耗量大，周期長，產品損耗多，成本高。我們采用了水蒸氣蒸餾法，克服了提取法的缺點。

氧化反應研究解決了兩個問題：一是保證氧化反應充分進行；二是研究氧化粗產品精制提純，使產品達到質量指標。通過反應工藝條件的研究，保證了氧化反應充分進行。改進了文獻報道的精制提純方法，通過反復試驗，終于尋找出粗品水洗，混合溶劑精制的精制工藝條件。氯化、酰化、氧化三步反應及粗品精制。

參考文獻

[1] Seisaku Kumai?Osamu Yokokouji．Preparation of ring-fluorinated arylcarboxylates ［P］．EP：355774?1990-02-28．