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齊考諾肽鞘內(nèi)給藥用于治療慢性難治性疼痛,是神經(jīng)組織N型鈣離子通道阻滯劑。三項(xiàng)重要的臨床試驗(yàn)證實(shí),與安慰劑比較,滴定式使用齊考諾肽能夠顯著改善惡性和非惡性疼痛病人的VAS評(píng)分。并且鎮(zhèn)痛效果持久,不產(chǎn)生耐受性。齊考諾肽具有輕到中度精神方面的不良反應(yīng),隨著治療的進(jìn)行,不良反應(yīng)減輕或逆轉(zhuǎn),停藥后不遺留后遺癥。初始小劑量及逐步滴定式增加齊考諾肽的用量,可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生率和減輕其程度。
齊考諾肽治療慢性難治性疼痛
慢性疼痛的治療目前仍然是很棘手的問(wèn)題。當(dāng)全身療法和常規(guī)治療都不能控制時(shí),可以通過(guò)植入泵經(jīng)鞘內(nèi)注射鎮(zhèn)痛藥物治療慢性疼痛[1]。由于阿片類藥物(如嗎啡、二氫嗎啡酮、芬太尼和丁丙諾啡叔丁啡)存在療效不佳(如鎮(zhèn)痛不足,不良作用和耐受性所致的劑量極限)及身體和/或精神依賴等問(wèn)題,限制了其在鞘內(nèi)的長(zhǎng)期使用[1][2]。此外,嗎啡加量不當(dāng)可能造成呼吸抑制。這些因素促使發(fā)展非阿片類藥物在鞘內(nèi)的使用,其中包括合成肽——齊考諾肽(Ziconotide)。
齊考諾肽是N型鈣離子通道(N-type calcium channel (NCC))阻滯劑,系從南太平洋海洋蝸牛Conus·m s提取的包含25個(gè)氨基酸,三個(gè)二硫鍵肽類毒素合成物。
脊髓背角神經(jīng)遞質(zhì)受體調(diào)節(jié)疼痛信號(hào)的傳遞[3][4]。神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)和次級(jí)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放均依賴于鈣離子的內(nèi)流。NCCs幾乎分布于神經(jīng)系統(tǒng)所有的神經(jīng)組織并且在脊髓背角的分布密度最高[5][6]。齊考諾肽可選擇性作用于樹突和軸突終末支N型電敏鈣通道,從而抑制最初的傷害刺激傳人。其鞘內(nèi)注射較嗎啡更具潛力而不必?fù)?dān)心藥物的耐受、成癮及呼吸抑制。
藥效學(xué)分析
齊考諾肽的三個(gè)二硫鍵形成緊密的剛性結(jié)構(gòu)并包含四個(gè)不對(duì)稱環(huán)[6][7][8。這使其與NCCs選擇性結(jié)合具有高度的親和力,從而可逆性地阻斷鈣離子內(nèi)流與阻止神經(jīng)元的興奮和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[6][7][8]。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),齊考諾肽可以可逆性的[3][10-12]、劑量依賴性[3]的減輕實(shí)驗(yàn)大鼠模型的疼痛。其可能對(duì)疼痛受體具有特異性作用[10]。當(dāng)齊考諾肽直接用于大鼠神經(jīng)損傷的部位,其能夠減輕熱痛覺過(guò)敏和機(jī)械性觸誘發(fā)痛,但作用于對(duì)照大鼠的正常神經(jīng)卻沒有任何作用。向大鼠鞘內(nèi)注射齊考諾肽不會(huì)產(chǎn)生對(duì)鎮(zhèn)痛效果的耐受[11] [12]。與嗎啡不同的是,鞘內(nèi)使用抗傷害性疼痛劑量的齊考諾肽不會(huì)對(duì)二氧化碳吸入大鼠產(chǎn)生呼吸抑制作用[13]。
24位患有慢性疼痛的病人鞘內(nèi)注射齊考諾肽(1、5、7.5或10μg每小時(shí)),即沒有發(fā)現(xiàn)與劑量或時(shí)間相關(guān)的呼吸頻率、脈搏和血壓的改變,也沒有發(fā)現(xiàn)身體或精神評(píng)估方面的改變[14]。體外實(shí)驗(yàn)示,齊考諾肽能有效的部分阻斷去甲腎上腺素的釋放而不影響GABA和谷氨酸的釋放[7],也不阻斷神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體離子通道。
延伸閱讀:
齊考諾肽的藥理毒理:
齊考諾肽含有3個(gè)二硫鍵和25個(gè)氨基酸的多肽。本品與位于脊髓背角淺層的初級(jí)傷害性傳入神經(jīng)上的N-型鈣通道結(jié)合,抑制初級(jí)傳人神經(jīng)末梢興奮性遞質(zhì)的釋放,具有抗傷害感受作用。本品不與阿片受體結(jié)合,其藥理作用也不被阿片受體拮抗劑所阻斷。在動(dòng)物模型中,本品可改變阿片引起的胃腸動(dòng)力降低,但不能改善嗎啡引起的呼吸抑制。給大鼠鞘內(nèi)注射本品,同時(shí)給予嗎啡、巴氯芬或可樂(lè)定,鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)。本品與嗎啡合用,不能防止大鼠對(duì)嗎啡的耐受性。