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乙酰氨基丙二酸二乙酯，又名為α-乙酰氨基丙二酸二乙酯，是一種分子式為 C9H15NO5的化學(xué)品。其多用于醫(yī)藥工業(yè)，以及下游化學(xué)品合成。
目前乙酰氨基丙二酸二乙酯的合成方法大多以丙二酸二乙酯和亞硝酸鈉為原料，但這種合成方法存在著諸如“三廢”產(chǎn)生量大且處理困難、生產(chǎn)成本高以及產(chǎn)品收率低等弊端，如中國(guó)的發(fā)明專利說(shuō)明書CN200610082017.1中公開(kāi)的一種制備乙酰氨基丙二酸二乙酯的新工藝，即以丙二酸二乙酯和亞硝酸鈉為起始原料，亞硝基丙二酸二乙酯和酰化劑、溶劑按摩爾比1:1-2:1-2的比例混合，控制溫度加入還原劑，待酰化反應(yīng)完全后，過(guò)濾除去催化劑，濾液經(jīng)減壓蒸餾回收醋酸，濾餅洗滌干燥后得到成品。雖然此法節(jié)約了原料，但催化還原劑再生困難，利用率低。
又如中國(guó)的發(fā)明專利說(shuō)明書CN200710109988.5中公開(kāi)的一種制備醫(yī)藥中間體AMD的新工藝，發(fā)明了一種電還原制備乙酰氨基丙二酸二乙酯的方法，首先以丙二酸二乙酯和亞硝酸鈉為原料，制備亞硝基丙二酸二乙酯，然后以亞硝基丙二酸二乙酯 為原料，醋酸鈉，醋酸，硫酸鈉的溶液為電解液，在有隔膜的板框式電解槽中通以直流電對(duì)原料進(jìn)行電還原制取中間體氨基丙二酸二乙酯，還原產(chǎn)物再進(jìn)一步酰化制備乙酰氨基丙二酸二乙酯，但該方法電極材料要求較高，且價(jià)格昂貴，限制了其大批量生產(chǎn)。
CN201710774468.X提供了一種乙酰氨基丙二酸二乙酯的合成方法，以丙二酸二乙酯和乙酰胺為原料，在金屬鹽和配體的輔助作用下，在空氣中反應(yīng)制得產(chǎn)品，反 應(yīng)高效、無(wú)污染、成本低，且收率高。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種乙酰氨基丙二酸二乙酯的合成方法，以丙二酸二乙酯和乙酰胺為原料，以空氣為 氧化劑，在金屬鹽和配體存在下進(jìn)行反應(yīng)制得產(chǎn)品。舉例如下：一種乙酰氨基丙二酸二乙酯的合成方法，具體包括以下步驟：
a、向反應(yīng)釜中加入300g醋酸、50g丙二酸二乙酯、27.6g乙酰胺、15.5g氯化亞銅和11g2， 2'-聯(lián)喹啉-4,4'-二羧酸二鈉，在空氣條件下攪拌溶清，而后將料液加熱至80°C，并保溫8小時(shí)，使原料進(jìn)行充分反應(yīng)，得到乙酰氨基丙二酸二乙酯混合液；
b、保證乙酰氨基丙二酸二乙酯混合液的溫度不超過(guò)110°C，減壓蒸出醋酸，蒸餾時(shí)間為 1個(gè)小時(shí)；
c、將乙酰氨基丙二酸二乙酯混合液冷卻至30°C，而后加入200mL水和200mL二氯甲烷， 攪拌15分鐘進(jìn)行萃取反應(yīng)，而后靜置30分鐘分層，在上層水層中再加入200mL二氯甲烷，攪 拌15分鐘再次進(jìn)行萃取反應(yīng)，而后靜置30分鐘分層，將兩次萃取后的二氯甲烷層合并到一 起，干燥后重結(jié)晶提純，得到白色晶狀粉末態(tài)的乙酰氨基丙二酸二乙酯，氯化亞銅和2,2'- 聯(lián)喹啉-4,4'-二羧酸二鈉則留在水相中，進(jìn)過(guò)處理可進(jìn)一步回收利用。合成得到的產(chǎn)品乙酰氨基丙二酸二乙酯共62.4g，收率為92.0%，純度＞99.5%。
本發(fā)明的有益效果是：
1、金屬鹽和配體均廉價(jià)易得，在反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過(guò)處理，還可以進(jìn)一步回收利用，且以空氣為氧化劑，極大地降低了生產(chǎn)成本；
2、產(chǎn)品收率＞90%，產(chǎn)品純 度＞99%，原料轉(zhuǎn)化率高，反應(yīng)完全；
3、以空氣為氧化劑，反應(yīng)條件為常壓，反應(yīng)平穩(wěn)，副產(chǎn)物只有水，無(wú)“三廢”污染問(wèn)題，符合環(huán)保安全要求。
非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸及其中間體是多肽合成領(lǐng)域的重要原料，尤其應(yīng)用于液相多肽合成中。
CN201711088918.6克服原工藝中的復(fù)雜性、反應(yīng)周期長(zhǎng)和成本高等技術(shù)問(wèn)題，提供一種非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸及其中間體的制備方法，根據(jù)乙烯型鹵代烴不太活潑不易被消去的特性，采用強(qiáng)堿溶液，一步水解脫羧再經(jīng)一次蛋白酶拆分，得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種非天然氨基酸N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸及其中間體的制備方法，以2,3-二溴丙烯和乙酰氨基丙二酸二乙酯為原料更為簡(jiǎn)便地合成了目標(biāo)產(chǎn)物，具體包括以下工藝步驟：
(1) 2,3-二溴丙烯和乙酰氨基丙二酸二乙酯，在溶劑中經(jīng)強(qiáng)堿拔氫3-6小時(shí)，旋蒸濃縮，乙酸乙酯溶解，洗滌干燥，旋蒸脫溶結(jié)晶制得溴丙烯乙酰氨基丙二酸二乙酯固體。所述溶劑為無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中的一種。所述強(qiáng)堿為乙醇鈉、乙醇鉀、氫化鈉或氨基鈉中的一種，投料溫度-5-10℃。反應(yīng)溫度為20-40℃。2,3-二溴丙烯、乙酰氨基丙二酸二乙酯和強(qiáng)堿物質(zhì)的量之比為：1:(1.5-2.5): (1.5-2.5)。
(2) 溴丙烯丙二酸二乙酯經(jīng)強(qiáng)堿溶液皂化反應(yīng)4-5小時(shí)，蒸去有機(jī)相得DL-2-乙酰 氨基-4溴-4-戊烯酸溶液。所述強(qiáng)堿溶液為強(qiáng)氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰溶液中的一種。強(qiáng)堿物質(zhì)的量為溴丙烯乙酰氨基丙二酸二乙酯的1-6倍。反應(yīng)溫度為50-90℃。
(3)于DL-2-乙酰氨基-4溴-4-戊烯酸溶液中加入L-乙酰化酶，控制pH及溫度拆分 24-48小時(shí)，得D-2-乙酰氨基-4溴-4-戊烯酸及L-2-氨基-4溴-4-戊烯酸混合物。L-乙酰化酶投料比為DL-2-乙酰氨基-4溴-4-戊烯酸質(zhì)量的1%-5%。所述控制pH及溫度：pH為7-8；溫度為25-40℃。(4) 萃取D型產(chǎn)物，分離后得L-2-氨基-4溴-4-戊烯酸溶液，在溶劑中加入上叔丁氧羰基保護(hù)基團(tuán)試劑，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)4-5小時(shí)，經(jīng)酸化、萃取、干燥、結(jié)晶，得到N-叔丁氧羰基-L-2-氨基-4-溴-4-戊烯酸固體。
本發(fā)明由2,3-二溴丙烯和乙酰氨基丙二酸二乙酯為原料，根據(jù)乙烯型鹵代烴不太活潑不易被消去的特性，采用強(qiáng)堿溶液，一步水解脫羧再經(jīng)一次酶拆分，得到目標(biāo)產(chǎn)物。縮短了反應(yīng)周期，降低了原料成本，簡(jiǎn)化了操作難度。合成路線如下：
[1] CN201710774468.X 一種乙酰氨基丙二酸二乙酯的合成方法
[2]CN201711088918.6 一種非天然氨基酸N?叔丁氧羰基?L?2?氨基?4?溴?4?戊烯酸的制備方法