106463-17-6 / 鹽酸坦索羅辛的合成及制備

背景及概述^[1][2]

鹽酸坦索羅辛，化學名稱5-[(2R)-2-[2-(2-乙氧基苯氧基）乙 基］氨基］丙基］-2-甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽。本品用于治療前列腺增生癥，對尿道、膀胱頸及前列腺平滑肌具有高選擇性阻斷作用，是目前治療具有下尿路癥狀的前列腺增生最有效的藥物。

合成^[3]

鹽酸坦索羅辛的不對稱制備方法：將(R)-二茂鐵基乙胺和5-丙酮基-2-甲氧基苯磺酰胺溶解在溶劑中進行縮合反應，得到亞胺化合物，亞胺化合物通過還原反應得到(R)-5-[2-(N-二茂鐵乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺；(R)-5-[2-(N-二茂鐵乙胺)丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，在堿的作用下和鄰2-溴乙氧基苯乙醚反應，經過后處理得到(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂鐵乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺，(R)-5-[[2-[N-(2-乙氧基-苯氧基)乙基]-N二茂鐵乙胺]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺在酸酐的作用下得到手性酰胺化合物和二茂鐵基乙醇羧酸酯、手性酰胺化合物，經過后處理得到鹽酸坦索羅辛。該制備方法操作簡單、切實可行，收率和純度好，對環境友好，具有工業化生產前景。

制備^[1][4]

一、表1鹽酸坦索羅辛緩釋丸芯配方組成

制備方法：
（1）制備緩釋丸芯：按上表配方稱（量）取鹽酸坦索羅辛、Eudragit®L100-55、微晶纖 維素、羥丙甲纖維素E5和Eudragit®NE30D，于濕法制粒機中，加水混合均勻，制成軟材，加入多功能制丸包衣機中，擠出，置于拋丸鍋中拋圓，出料干燥，制成含藥緩釋丸芯；

（2）包緩釋包衣層：取緩釋包衣層的包衣材料Eudragit®NE30D 33.3g，配制成15- 30%的包衣液，將含藥緩釋丸芯放入包衣機中，包緩釋包衣層，使增重1.0～5.0%，干燥得包 了緩釋包衣層的含藥緩釋丸芯；

（3）包腸溶包衣層：取腸溶包衣層的包衣材料Acryl-EZE®93A 100g，配制成15- 30%的包衣液，將包了緩釋包衣層的含藥緩釋丸芯放入包衣機中，包腸溶包衣層，使增重 10.0～30.0%，干燥，裝膠囊，得鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊。

二、濕法制粒法的鹽酸坦索羅辛控釋片的制備

通過在塑料袋中混合所有成分，制備以1∶40.25∶8.75的比例的鹽酸坦索羅辛、微晶纖維素和中等粘度羥丙基纖維素的研磨物。所得研磨物與剩余的微晶纖維素在高切應力制粒機GRAL PRO 25(攪拌速度100rpm)中混合5分鐘。該混合物用水制粒(高切應力制粒機GRAL PRO 25，以58ml/分鐘的速度加入水，攪拌速度100rpm，慢切碎速度)。混合物進一步制粒(高切應力制粒機GRAL PRO 25，攪拌速度150rpm，切碎速度慢，時間5分鐘)。濕顆粒在流化床干燥器(Glatt GPCG 3，進氣口空氣溫度60℃)中干燥。當產品的溫度達到45℃時，顆粒被篩分通過篩目尺寸為1.200mm的篩以破壞較大的附聚物，并被傳回流化床干燥器。干燥完成后，顆粒用錘磨機粉碎通過篩目尺寸為0.500mm的篩(Fitzmill D6)。粒徑分布(篩分析)

然后所制得的顆粒通過逐步加入單種賦形劑的方式(Erweka)，來與其他賦形劑混合。賦形劑加入后，攪拌混合物5分鐘。最終混合物在旋轉壓制機Kilian LX18上壓制。

c)所制得的片劑的特征批內含量均一性。

藥理毒理^[2]

1.對交感神經a1受體的阻斷作用：本品可選擇性阻斷a1受體，其作用比鹽酸哌唑嗪強0.5～22倍，比甲磺酸酚妥拉明強45～140倍。此外，本品對a1受體的親和力比a2受體的強5400～24000倍。

2.對尿道、膀胱及前列腺的作用：因本品系a1受體亞型a1A 的特異性拮抗劑，而尿道、膀胱頸部及前列腺存在的a1受體主要為a1A受體，因此本品對尿道、膀胱頸部及前列腺平滑肌具有高選擇性的阻斷作用，使平滑肌松馳，尿道壓迫降低，其抑制尿道內壓上升的能力是抑制血管舒張壓上升的13倍。

3.改善排尿障礙的作用：本品可降低尿道內壓曲線中的前列腺壓力，而對節律性膀胱收縮和膀胱內壓曲線無影響。

藥代動力學^[2]

單劑量口服本品0.2mg后，血藥濃度達峰時間5.2±1.0小時，峰濃度7.37±1.12ng/ml，表觀消除半衰期為7.68±1.40小時，平均駐留時間MRT為12.31±1.70小時。

主要參考資料

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201310520188.8 一種鹽酸坦洛新緩釋微丸制劑

[2] 鹽酸坦洛新緩釋膠囊說明書

[3]CN200910095641.9鹽酸坦洛新的不對稱制備方法

[4] [中國發明] CN200880108589.X 鹽酸坦洛新控釋片及其制備方法