106-39-8 / 4-溴氯苯的應用

背景及概述^[1][2]

4-溴氯苯中文別名對溴氯苯，對溴氯苯可用作醫藥化工合成中間體。如果吸入對氯溴苯，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。

應用^[1-4]

對溴氯苯可用作醫藥化工合成中間體。其應用舉例如下：

1. 合成對氯苯肼鹽酸鹽。

對氯苯肼，分子式為C₆H₇ClN₂，是吡唑醚菌酯的重要合成中間體，由對氯苯胺經重氮化、亞硫酸氫鈉還原、水解而得，且該方法使用由來已久。合成方法包括以下步驟：以對溴氯苯、水合肼為反應原料，加入相轉移催化劑、溶劑、催化劑進行反應；待反應結束后，過濾分離固體，濾液經蒸餾除去溶劑；向蒸餾所得殘留物中加入鹽酸，攪拌后過濾；將濾渣水洗、烘干得到對氯苯肼鹽酸鹽。

為解決現有普遍使用的対氯苯胺重氮化后還原酸化方法帶來的大量廢水問題，以對溴氯苯、水合肼為反應原料，加入相轉移催化劑、溶劑、催化劑后進行反應，反應步驟簡單，大幅度的降低了對氯苯肼合成過程中產生的廢水量，避免亞硫酸鈉還原產生二氧化硫，本方法反應后過量水合肼和溶劑可以回收套用，綠色環保。

2. 合成吡唑醚菌酯中間體1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇。

吡唑類化合物是一類具有廣譜生物活性的含氮雜環化合物，具有良好的殺蟲活性，其中，1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇是農藥吡唑醚菌酯的重要中間體，在《農藥科學與管理》中提到1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇是以對氯苯肼為原料經環合、氯化而合成的，在最優條件下，可實現1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇合成的總收率為68.35%，含量為98.5%。

具體合成方法為以對溴氯苯、水合肼為反應原料，加入相轉移催化劑、溶劑、催化劑反應后制得對氯苯肼鹽酸鹽；用上述對氯苯肼鹽酸鹽與堿、醇鈉、丙烯酸酯反應，在甲苯存在的情況下，制得中間體吡唑酮的甲苯溶液；將上述甲苯溶液除甲苯后，加入堿、雙氧水氧化后，制得1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇。

上述合成方法使用對溴氯苯和水合肼反應制備對氯苯肼鹽酸鹽能大幅降低合成過程中產生的廢水量，避免亞硫酸鹽還原劑和大量酸的使用，避免整個工藝過程中的有害物質的產生，實現綠色生產，可實現1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇HPLC含量≥98%，收率≥90%。

3. 合成激素藥物中間體9(11)-孕甾烯-16β-甲基-17α，21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯。

9(11)-孕甾烯-16β-甲基-17α，21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯作為激素藥物中間體，主要用于合成倍他美松藥物。倍他美松是一種激素類藥。主要用于抗炎及抗過敏。適用于風濕性關節炎及各種皮膚病。倍他米松的作用同地塞米松，其抗炎作用比地塞米松、去炎松、氫化可的松強，副作用少。

現有合成方法大多采用重鉻酸鈉溶液和硫酸溶液做反應物，由于重鉻酸鈉溶液對環境污染較大，不適宜作為大規模工業化生產，硫酸溶液做反應物會導致反應過程危險程度升高，而且整個合成過程工藝比較復雜，因此有必要提出一種新的合成方法。

有研究開發一種新的合成方法，包括如下步驟：在反應容器中加入2-氯-4-羥基-9(11)-孕甾烯-16β-甲基-3β，17α，21-三醇-20-酮-21-醋酸酯，氯化鉀溶液，2-甲基吡啶溶液，降低溶液溫度，控制攪拌速度，繼續反應；加入二異丁胺溶液，升高溶液溫度，反應,加入銻化氫粉末，升高溫度，反應,靜置，過濾，得晶體，用硝酸鈉溶液洗滌，芐腈溶液洗滌，對溴氯苯溶液洗滌，在二甘醇二丁酯溶液中重結晶，脫水劑脫水，得成品9(11)-孕甾烯-16β-甲基-17α，21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯。

4. 制備1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇。

前大多數1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的合成方法都是先通過對氯苯胺合成對氯苯肼鹽酸鹽，再與酯類物質合成1-(4-氯苯基)吡唑烷-3-酮，最后與氫氧化鉀溶液反應生成最終產物。但是對氯苯肼鹽酸鹽通常由對氯苯胺經重氮化、亞硫酸氫鈉還原、水解而得，其生產過程中，會使用大量的酸和亞硫酸鹽，會產生巨大的廢水量；重氮化和還原過程存在安全隱患，重氮鹽的濃度不能高，否則會提高生產的危險性能，還原過程中所用亞硫酸鹽會有副產物二氧化硫氣體產生，隨著近年來對環境保護及綠色生產的意識增強，安全要求的日益提高，安全及三廢的問題已成為了使用本方法制1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的最大制約限制條件。

以水合肼和丙烯酸酯為原料合成吡唑-3-酮，再氧化成吡唑醇，最后將吡唑醇和對溴氯苯反應生成1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇。上述的制備方法與傳統的重氮化法相比，避免了大量酸和亞硫酸鹽的使用，整個制備過程無有害氣體產生，明顯減少了廢氣的排放；且此反應過程中沒有重氮化反應，反應溫和且安全性更高；在合成1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇之前，反應液先經過回流分水，控制反應液的水分含量，可以減少廢水的產生；氯化鐵作為催化劑，在反應完后經過簡單的處理可以返回反應體系再次使用；上述的合成方法減少了三廢的排放，提高了反應的安全性，具有很好的工業應用價值。

制備^[1]

由氯苯溴化而得。將氯苯與鐵粉加熱至80℃，滴加溴素，在90-100℃反應2.5h。稍冷后放入水中，過濾、洗滌，粗品用乙醇重結晶，即得成品。

主要參考資料

[1] CN201610396824.4一種對氯苯肼鹽酸鹽的合成方法

[2] CN201610396823.X一種合成吡唑醚菌酯中間體1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的方法

[3] CN201710527036.9激素藥物中間體9（11）-孕甾烯-16β-甲基-17α，21-二醇-3,20-二酮-21-醋酸酯的合成方法

[4] CN201810578006.5一種1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇的制備方法