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10592-13-9 / 鹽酸多西環素綜合研究

關于鹽酸多西環素

鹽酸多西環素(Doxycycline)又名脫氧土霉素、強力霉素,為四環素類常見抗菌藥物之一。多西環素作為半合成類抗菌藥,其抗菌活性和組織穿透力強,并具有體內分布廣,臨床上使用無明顯腎毒性副作用,半衰期較長、較高的生物利用度等諸多優點。

鹽酸多西環素對革蘭氏陽性菌、陰性菌、支原體、衣原體和立克次氏體等有明顯的抗菌效果。鹽酸多西環素粉針劑、注射液等多種制劑在我國獸醫臨床上已得到較為廣泛的應用。目前,主要用于防治畜禽支原體(M. Pneumonia)感染引起的肺炎,大腸桿菌(E.coli)、沙門氏菌(Salmonella)引起的腹瀉,布氏桿菌病(Brucellosis)、鸚鵡熱(Psittacosis)以及水產養殖、養蜂中多種感染性疾病的預防和治療。

鹽酸多西環素藥理作用

(1)與碳酸氫鈉同用,可能升高胃內pH值,而使四環素類的吸收減少及活性降低。

(2)與鈣鹽、鐵鹽或含金屬離子鈣、鎂、鋁、鉍、鐵等的藥物(包括中草藥)同用時可與四環素類形成不溶性絡合物,減少藥物的吸收。(3)與強利尿藥如呋噻米等同用可使腎功能損害加重。(4)四環素類屬快效抑菌藥,可干擾青霉素類對細菌繁殖期的殺菌作用,宜避免同用。

抗菌原理與抗菌活性

抗菌機理:鹽酸多西環素的抗菌原理是與細菌核蛋白體A單位特異性結合,具體位點表現在細菌核蛋白體30S亞基上,阻斷氨酰tRNA結合到mRNA,達到阻止肽鏈延伸的目的,使細菌蛋白質合成受阻表現為抑殺細菌的作用。

再者,鹽酸多西環素可以導致細菌細胞膜通透性增大,使細菌細胞內的遺傳物質和其他重要成分外泄,阻止蛋白質肽鏈釋放,抑制細菌DNA復制等綜合作用產生抑殺細菌的藥理作用。鹽酸多西環素還具有抗炎、抗腫瘤作用[7],主要表現在鹽酸多西環素具有對細胞凋亡(Apoptosis)的阻止作用,對齒齦的成纖維細胞生長和機體中創傷愈合起促進作用,并對由炎癥細胞作用而形成的特定間質金屬蛋白酶(MMPs)表現出抑制作用。

抗菌活性:作為廣譜抗生素的鹽酸多西環素,具有廣譜、高效和長效等諸多優點,對許多細菌都具有抑制或殺滅的作用。在類別上,因抑菌作用快速,歸屬于快速抑菌劑類,濃度高時表現為殺菌作用。作為半合成類的第二代四環素類藥物,其抗菌譜和第一代四環素相類似,但抗菌活性則比第一代的金霉素、四環素、土霉素等提高了4倍[8,9],是目前臨床上常用的抗菌活性最強的四環素類抗菌素。

鹽酸多西環素的抗菌譜廣,包括腸球菌、肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、炭疽桿菌、大腸桿菌、沙門氏菌、流感嗜血桿菌、布氏桿菌、衣原體、支原體、立克次氏體、螺旋體等,同時具有一定的抗寄生蟲作用(主要是對球蟲等少數寄生原蟲類具有抗蟲作用)。諸多試驗證明,鹽酸多西環素對G+需氧菌和部分G-桿菌有良好的抗菌效果,對支原體、衣原體和立克次氏體非常敏感[10]。目前在人醫臨床中,針對泌尿系統、生殖系統及沙眼衣原體臨床治療較好的藥物為鹽酸多西環素。李仲興等[11]報道鹽酸多西環素對124株表皮葡萄球菌的MIC為2mg/mL,對42株溶血葡萄球菌的MIC為4mg/mL,結果表明兩種球菌對鹽酸多西環素非常敏感。

鹽酸多西環素的適應癥及劑量

1.主要用于敏感的革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌所致的上呼吸道感染。

雞傳染性喉氣管炎。用含5%鹽酸多西環素按注明量增加2倍溶于水中給雞口服同時口服8 % 白糖水和濃魚肝油2mL一3mL, 每日3次, 3d后基本治愈。

2.支原體肺炎。如鹽酸多西環素長效注射液治療豬喘氣病。鹽酸多西環素腸溶微丸(100 mg·g-1)100 g·1 000 kg-1 飼料,拌飼,每日兩次,連續5d。

3.扁桃體炎、淋巴結炎。如注射用鹽酸多西環素治療急性細菌性感染。每次靜脈滴注2支(每只0.5g)療程均為5~12d。

4.鹽酸多西環素的標示殘留物:鹽酸多西環素的標示殘留物即檢測鹽酸多西環素的含量利用反相高效液相色( RT-HPLC) 法測定鹽酸多西環素的濃度, 探討了鹽酸多西環素在機體內的藥物殘留。測定鹽酸多西環素在豬體內的殘留,吸收半衰期( t1/ 2 ka ) 、消除半衰期( t1/ 2 ka ) ,肌內注射給豬 , 每天1次, 連續給藥4d后, 在不同時間測定鹽酸多西環素在豬的肌肉、肝臟、腎臟、皮膚和脂肪中的殘留量。在給藥后16d, 鹽酸多西環素在各組織均能檢測到, 且殘留均低于殘留限量。鹽酸多西環素注射液在豬體內消除緩慢, 殘留期較長, 建議休藥期不低于16d。

5.允許殘留限量:鹽酸多西環素緩釋注射液對昆明系小白鼠的急性毒性、蓄積毒性、耐受性和對靶動物的安全性試驗的結果。采用改良Karber法測得小白鼠LD50 為304.8mg·kg- 1, 95%的可信限為263.0~353.2 mg·kg- 1; 采用劑量定期遞增染毒法測得對小白鼠的蓄積系數大于5.3; 小白鼠對該藥無耐受性(與空白對照組比較P>0.05) ; 靶動物安全性試驗中未出現不良反應。試驗表明鹽酸多西環素緩釋注射液按臨床擬用劑量使用安全。

6. 鹽酸多西環素的殘留檢測方法:用高效液相色譜法進行殘留量測定。鹽酸多西環素在280nm和350nm處有最大吸收。在280nm處峰形及響應值均好于350nm,因此選擇280nm作為檢測波長 。通過此檢測方法鹽酸多西環素軟含量和有關物質測定方法準確可靠,可以作為該制劑的含量測定及產品的質量控制。

7. 鹽酸多西環素的休藥期:藥期是指食品動物從停止給藥到允許動物屠宰或其產品上市的間隔時間。農業部第278 號公告( 2003) 規定了鹽酸多西環素片( 獸藥典2000 版) 的休藥期為28 d, 但并未對注射液作出具體規定。農業部第278號公告中規定了一些藥物的休藥期, 但其依據是國外的資料, 各種藥物由于劑型或處方的不同以及動物本身的差異, 在體內的代謝情況也存在較大的差異, 因此必須通過試驗得出數據, 并利用軟件計算出恰當的休藥期。因此, 休藥期的確定必須依據獸藥在可食用組織的殘留濃度及其消除規律的數據來確定, WT1.4是一個根據德國和獸醫產品委員會制定的統計方法來計算休藥期的軟件, 在處理的過程中,必須確保有95% 的可信限使99% 的殘留低于MRLS。本試驗數據經WT1.4軟件處理, 確保有95%的可信限使99%的殘留低于MRLS, 計算出長效鹽酸多西環素注射液在豬的休藥期為28d。

鹽酸多西環素行情分析

2020年一場疫情打亂我們所有人的生活,生活中大家也有了共同話題:疫情!

今年我們行業內也有一個特別受關注的話題:鹽酸多西環素! 今年鹽酸多西環素價格一度持續高位,成交價在800左右,產品仍一票難求。

時隔兩年,鹽酸多西環素價格一舉再創歷史新高!

2019年初價格還是350左右,到2020年中下旬價格已在800左右。這漲價速度就像坐火箭,速度果然沒有讓我們失望,2020年強力霉素也瘋狂。

鹽酸多西環素綜合研究

從上圖可以明顯的看出,2020年鹽酸多西環素整體價格是明顯高于2019年的。可以說價格完全不在一個頻道上,好似一匹“脫韁的野馬”。其實細心觀察發現,從2019年下半年就一直有上升的趨勢,2020年則更加風生水起,更勝一籌。

漲價核心因素在于環保,季節性停產檢修,疫情因素導致的減產等多種因素。鹽酸多西環素生產企業市場就這么幾家,今年可謂是掙得盆滿缽滿!一家歡喜一家愁,價格飆漲對生產企業的成本抬升造成了擔憂。

而就在大家對原料藥價格表示有降價趨勢時,價格堅挺態勢依舊不減。俗話說,水滿則溢,物極必反。價格能否一直堅挺,未來走勢如何,亞太易和數據分析中心持續關注。

鹽酸多西環素生產廠家

揚州聯博藥業有限公司

通用名:鹽酸多西環素

批準文號:獸藥原字100631353

批準日期:2020.8.11

有效期:2025.8.10

河北久鵬制藥有限公司

通用名:鹽酸多西環素

批準文號:獸藥原字031181353

批準日期:2018.12.25

有效期:2023.12.24

昆山華蘇原料藥有限公司

通用名:鹽酸多西環素

批準文號:獸藥原字101301353

批準日期:2017.11.15

有效期:2022.11.14

拓展研究—多西環素新制劑

1.多西環素注射液

混懸劑是指固體藥物以微粒狀態分散于分散介質中形成的非均勻的液體制劑,廣泛應用于提高固體藥物溶解性以及緩控釋注射液的開發。劉輝旺等人制備了20%多西環素混懸注射液,并開展了該混懸液在豬體內的藥動學研究,驗證了其在豬體內有著很好的緩釋作用[1]。廖愛國等人研制了多西環素脂質體注射液,該制劑穩定性強,毒副作用低,緩釋作用強,制備方法簡單,適合大生產。

2.多西環素微球制劑

微球是指藥物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球狀實體,球形或類球形。王曉蕓等人采用吸附法制備了鹽酸多西環素羥基磷灰石微球,有效的改善了多西環素的適口性。韓珂等人采用高分子包衣材料并應用流化床底噴溶液上藥法制備了多西環素載藥微丸。趙嬋娟等人制備了鹽酸多西環素腸溶微丸,并評價了該微丸對豬支原體的療效,發現療效較好。

3.多西環素包合制劑

包合技術是指一種藥物分子被包合于一種高分子包合材料的空穴結構內形成包合物的技術,包合物有主分子和客分子組成。劉惠民等人應用熒光光譜法制備了多西環素與β-環糊精包合物,并探討了多西環素與β-環糊精包合物的條件、作用機理。

4.多西環素復方制劑

合理應用兩種或兩種以上藥物,發揮藥物間的相互作用,可以達到協同抗菌作用,同時還可以有效的降低病原菌對多西環素的耐藥性。獸醫臨床上多西環素可以與多種抗生素聯合應用,如多西環素與氟苯尼考、多西環素與安普霉素、多西環素與恩諾沙星等。

5.多西環素泡騰制劑

泡騰制劑是指藥物制劑中加入碳酸鹽與酸,然后遇水后產生氣體,主要是CO2氣體,控制藥物釋放行為的一種制劑技術,在獸醫臨床上可應用于奶牛子宮細菌感染引起內膜炎等疾病。王軍等人制備了多西環素泡騰片并觀察了其對奶牛子宮內膜炎和胎衣不下臨床效果觀察,發現效果較好。

6.多西環素納米脂質體

脂質體是由卵磷脂和神經酰胺等制得的脂質體,具有的雙分子層結構與皮膚細胞膜結構相同,有很好的穿透細胞膜能力,對治療胞內細菌感染有著很好的治療效果。金鴻萊等人制備了多西環素納米脂質體緩釋凝膠,發現該新制劑對改善大鼠牙周損傷作用明顯

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