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鹽酸法舒地爾是一種磺酰基異喹啉衍生物，其英文名為Fasudil Hydrochloride, 化學(xué)名為六氫-1-(5-磺酰基異喹啉)-1-(H)-1,4-二氮雜卓鹽酸鹽，分子式為C14H17N3O2.。 HCl，是日本旭化成株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的一種細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗劑，具有腦血管擴(kuò)張等作用，臨床上用于蛛網(wǎng)膜下腔出血所引起的腦痙攣，1995年六月在日本上市，目前廣泛應(yīng)用于臨床。
目前鹽酸法舒地爾的制備工藝主要經(jīng)過(guò)如下步驟：
該合成工藝生產(chǎn)出的鹽酸法舒地爾成品均含有三類(lèi)雜質(zhì)：色素、過(guò)量的原料高哌 嗪和副產(chǎn)物二聚體，結(jié)構(gòu)式如(II)所示的化合物。這些雜質(zhì)的存在對(duì)鹽酸法舒地爾的藥效 有一定影響，因此提高該藥的純度對(duì)藥品有著非常重要的意義。
目前，鹽酸法舒地爾的精制工藝主要有兩種：
一是通過(guò)硅膠柱進(jìn)行粗品的提純，如US4678783、CN201010558960、 CN201010100169等，此方法采用氯仿-甲醇系統(tǒng)洗脫，對(duì)極性較小的雜質(zhì)二聚體效果不好，且采用柱提純法操作復(fù)雜，生產(chǎn)周期長(zhǎng)，不適合大批量生產(chǎn)；
二是采用重結(jié)晶的方法。法舒地爾的重結(jié)晶基本只與兩種因素有關(guān)，一是溶劑(溶 劑種類(lèi)和溶劑倍數(shù)等)，二是溫度(析晶溫度和降溫速率等)。CN103030629A、CN102020635A 采用甲醇+不良溶劑的方法采用室溫滴加不良溶劑，對(duì)二聚體的除去效果不好。
公開(kāi)號(hào)為CN101973981A的專(zhuān)利申請(qǐng)指出采用文獻(xiàn)報(bào)道的水-甲醇、水-乙醇、甲醇- 乙醚系統(tǒng)對(duì)鹽酸法舒地爾粗品進(jìn)行重結(jié)晶，均未獲得滿(mǎn)意的效果，無(wú)法穩(wěn)定的將鹽酸法舒 地爾的單個(gè)雜質(zhì)控制在0.1％以?xún)?nèi)。文件0007段中自述說(shuō)應(yīng)用水-甲醇、水-乙醇、甲醇-乙醚 系統(tǒng)對(duì)鹽酸法舒地爾粗品進(jìn)行重結(jié)晶，均未獲得滿(mǎn)意的效果，無(wú)法穩(wěn)定的將鹽酸法舒地爾 的單個(gè)雜質(zhì)控制在0.1％以?xún)?nèi)。
我們通過(guò)實(shí)驗(yàn)條件摸索，按照對(duì)比文件中的體系進(jìn)行法舒地 爾重結(jié)晶，發(fā)現(xiàn)通過(guò)對(duì)析晶過(guò)程中溫度的控制－主要是在溶劑A溶解法舒地爾后，在一定溫 度下，再加入B溶劑，降溫析晶，能得到高純度的鹽酸法舒地爾結(jié)晶，且含量大于99.8％，可穩(wěn)定的控制鹽酸法舒地爾單個(gè)雜質(zhì)不大于0.1％。相對(duì)于對(duì)比文件所使用的溶劑，CN201410364481.4采用的都是常用的普通溶劑，成本有優(yōu)勢(shì)。
CN201410364481.4提供了一種鹽酸法舒地爾的精制方法，經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以一種溶劑A將鹽酸法舒地爾溶解后，在一定溫度下，滴加鹽酸法舒地爾的不良溶劑B析晶，滴畢降溫析晶，可獲得高純度的鹽酸法舒地爾結(jié)晶，含量大于99.8％，可穩(wěn)定的控制鹽酸法舒地爾單 個(gè)雜質(zhì)不大于0.1％。且該方法簡(jiǎn)單，周期短，適于工業(yè)化大生產(chǎn)。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明技術(shù)方案如下：將鹽酸法舒地爾溶于加熱的溶劑A中，一定溫度下滴加溶劑B，冷卻至10℃以下，靜 置析晶，過(guò)濾，以所加溶劑A、B比例的溶劑洗滌，干燥后可得鹽酸法舒地爾精制品。本發(fā)明最優(yōu)選的方法：將鹽酸法舒地爾溶于加熱的甲醇中，回流狀態(tài)下滴加溶劑乙醚，冷卻至10℃以下， 靜置析晶，過(guò)濾，以所加溶劑甲醇：乙醚(1：1)比例的溶劑洗滌，干燥后可得鹽酸法舒地爾精制品。本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，主要對(duì)以下方面作了改進(jìn)：對(duì)滴加溶劑B的溫度作了研究，溶劑B在溫度為30℃或至回流狀態(tài)下滴加，溶劑B可 以大大降低鹽酸法舒地爾中二聚體雜質(zhì)的含量。
和現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過(guò)工藝參數(shù)的篩選，獲得一種簡(jiǎn)單實(shí)用，效果優(yōu)良的鹽 酸法舒地爾的精制方法，其含量最高達(dá)到其含量為99.9％，單個(gè)雜質(zhì)為0.01％，收率高達(dá) 91％。
?藥理作用抑制平滑肌收縮最終階段的肌球蛋白輕鏈磷酸化，使血管擴(kuò)張而顯示以下作用。
1. 腦血管痙攣的緩解及預(yù)防作用
向犬顱內(nèi)兩次注入自身血引起遲發(fā)性腦血管痙攣模型，靜脈內(nèi)給予鹽酸法舒地爾可緩解腦血管痙攣。早期連續(xù)給藥可預(yù)防腦血管痙攣的發(fā)生。
2.腦血流改善作用
（1）改善犬遲發(fā)性腦血管痙攣模型的大腦皮質(zhì)血流。
（2）對(duì)兩側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞引起的大鼠腦缺血模型，可增加缺血部位的腦局部血流量。
（3）用正電子發(fā)射CT（PAT）定量性測(cè)定腦缺血部位的血流量，結(jié)果腦血流量增加。
3.腦葡萄糖利用率的改善作用
對(duì)兩側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞引起的大鼠腦缺血模型，可部分增加腦局部葡萄糖利用率。
4.腦神經(jīng)細(xì)胞損傷的抑制作用
可抑制一過(guò)性?xún)蓚?cè)頸總動(dòng)脈閉塞引起的沙鼠腦缺血模型的遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞損傷。
5.作用機(jī)理（體外實(shí)驗(yàn)）
（1） 可使離體腦血管松弛。
（2）可抑制因鈣離子引起的離體血管的收縮。
（3）可抑制多種腦血管收縮藥物引起的收縮作用。
（4）抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子導(dǎo)致的血管收縮。此時(shí)，不會(huì)降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。
（5）制血管收縮時(shí)肌球蛋白輕鏈磷酸化物的生成。在試管內(nèi)構(gòu)成與體內(nèi)相似條件時(shí)，同樣出現(xiàn)抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化酶的效果。
?1. 健康成人單次30分鐘內(nèi)靜脈持續(xù)給予鹽酸法舒地爾0.4mg/kg時(shí)，血漿中原形藥物濃度在給藥結(jié)束時(shí)達(dá)峰值，其后迅速衰減，消除半衰期約為16分鐘。鹽酸法舒地爾主要在肝臟代謝為羥基異喹啉及其絡(luò)合體。給藥后24小時(shí)內(nèi)從尿中累積排泄的原形藥物及其代謝產(chǎn)物為給藥劑量的67%。2. 在蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后的患者，反復(fù)靜脈滴注鹽酸法舒地爾30mg，1日3次，共14日的血漿中濃度變化，與健康成人類(lèi)似。
?改善和預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后的腦血管痙攣及引起的腦缺血癥狀。
? 1、本品只可靜脈點(diǎn)滴使用，不可采用其他途徑給藥。下述患者應(yīng)慎重：
（1）術(shù)前合并糖尿病的患者、術(shù)中在主干動(dòng)脈硬化的患者，使用本劑時(shí)，應(yīng)充分觀察臨床癥狀及計(jì)算機(jī)斷層攝影，若發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)出血，應(yīng)速停并予以適當(dāng)處置；
（2）腎功能障礙的患者（例如，1次10mg）；
（3）肝功能障礙的患者（有可能延遲代謝，使血藥濃度升高而增強(qiáng)作用）；
（4）嚴(yán)重意識(shí)障礙的患者（使用經(jīng)驗(yàn)少，尚未確立有效性）；
（5）70歲以上的高齡患者（對(duì)預(yù)后功能的改善可能無(wú)效，尚未確立有效性）；
（6）蛛網(wǎng)膜下腔出血合并重癥腦血管障礙（煙霧病、巨大腦動(dòng)脈瘤等）的患者（無(wú)使用經(jīng)驗(yàn)，尚未確立有效性及安全性）。
3、本品使用時(shí)，應(yīng)密切注意臨床癥狀及CT改變、若發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血，應(yīng)立即停藥并進(jìn)行適當(dāng)處理。
4、本品可引起低血壓，因此在用藥過(guò)程中應(yīng)注意血壓變化及給藥速度。
5、本品用藥時(shí)間為2周，不可長(zhǎng)期使用。
[1]CN201410364481.4 一種鹽酸法舒地爾的精制方法
[2]鹽酸法舒地爾注射液說(shuō)明書(shū)