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104632-25-9 / 鹽酸普拉克索的制備方法

背景及概述[1]

鹽酸普拉克索是一種非麥角類衍生物,是一種治療帕金森綜合征藥物,屬選擇性非麥角類多巴胺受體激動劑,由德國勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)公司研發成功,是目前全球處方用量最大的多巴胺受體激動劑,1997年5月首次獲得美國FDA批準用于特發性帕金森病的治療,能減輕患者的癥狀和體征,可以單獨或與左旋多巴聯合應用,在美國上市銷售的商品名Mirapex,是FDA在過去6年中首次批準用于帕金森的藥物,2007年在中國上市,商品名森福羅,用來治療特發性帕金森病的體征和癥狀,單獨(無左旋多巴)或與左旋多巴聯用。

鹽酸普拉克索的制備方法

制備[1-3]

報道一、

將(S)-2-氨基-6-丙酰胺基- 4,5,6,7-四氫苯并噻唑50g,四氫呋喃300ml、硼氫化鈉20g加入反應瓶。控溫10攝氏度滴加三氟化硼94.5g,滴完后升溫至回流反應2小時。降至室溫后加入稀鹽酸終止反應。加入20%的氫氧化鈉水溶液,調節PH至14后加入乙酸乙酯萃取,分層。有機層濃縮至剩余4~5V溶劑后加入2V甲醇,滴加0.75V濃鹽酸成鹽,降溫至10℃析晶。過濾烘干后得到鹽酸普拉克索二鹽酸鹽一水合物60.3g,摩爾收率89.9%,純度99.92%。

將50g鹽酸普拉克索二鹽酸鹽一水合物加入反應瓶,加入25g水、250ml甲醇攪拌均勻后升溫溶解,過濾除去機械雜質,緩慢加入500ml乙酸乙酯析晶。過濾,烘干得48.2g,水份:6.0%,收率96.4%,純度100%。

報道二、

先將對氨基環己醇經丙酰氯縮合保護氨基得到對丙酰基環己醇,其中,丙酰氯與對氨基環己醇之間的摩爾比為1:1,反應溫度為-30℃;然后經催化氧化得到對丙酰基環己酮,其中,催化氧化過程中,選用TCCA為氧化劑,選用TEMPO、NaBr為催化劑,選用二氯甲烷為溶劑,且對丙酰基環己醇、TCCA、TEMPO、NaBr之間的摩爾比為2:1:0.02:0.2,反應溫度為-10℃;再經氧化溴化和Hantzsch縮合一鍋法得到2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑,其中,氧化溴化過程中,氧化溴化試劑為HO/HBr;再經二異丁基氫化鋁還原得到2-氨基-6-丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑,其中,二異丁基氫化鋁、2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑之間的摩爾比為1:1,還原反應溫度為10℃;然后以L-(+)-酒石酸為拆分劑進行拆分反應,最后成鹽得到鹽酸普拉克索。

報道三、

一種鹽酸普拉克索的制備方法,包括如下步驟:

步驟1:(-)-(6s)-2,6-二氨基4,5,6,7-四氫苯并噻唑的制備

在2.2mol/L二氯甲烷有機溶劑中,以1mol2,6-二氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑為 原料,加入1mol拆分劑溴化樟腦磺酸,加熱回流8h,反應溫度為30℃,冷卻至10℃,抽濾,調 pH值到11堿化處理,制得(-)-(6s)-2,6-二氨基4,5,6,7-四氫苯并噻唑。

步驟2:(-)-(6s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑的制備

在2mol/L的乙醇溶液中,將1mol(-)-(6s)-2,6-二氨基4,5,6,7-四氫苯并噻唑與 1.1mol丙酸酐反應,反應溫度為60℃,經加熱回流7h,制得(-)-(6s)-2-氨基-6-丙酰氨基- 4,5,6,7-四氫苯并噻唑。

步驟3:普拉克索的制備

1mol(-)-(6s)-2-氨基-6-丙酰氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑在2.3mol/L甲苯溶液 中用1.1mol紅鋁還原反應,反應溫度為90℃,經加熱回流6h,攪拌2h,析晶后,制得普拉克 索。

步驟4:鹽酸普拉克索的制備

將1mol普拉克索溶于2.2mol/L異丙醇溶液,經攪拌,析晶后,與1mol鹽酸反應,經 減壓,干燥,得到鹽酸普拉克索,干燥溫度40℃,得到鹽酸普拉克索,其中,攪拌溫度為25℃, 攪拌時間為5h,減壓壓力為40kPa,干燥溫度為60℃,含量98.5%,收率81.5%。

參考文獻

[1] [中國發明] CN202011151948.9 一種高純度鹽酸普拉克索的制備方法

[2] [中國發明] CN201811283746.2 一種鹽酸普拉克索的制備方法

[3] [中國發明,中國發明授權] CN201510006650.1 一種鹽酸普拉克索的制備方法

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