103336-06-7 / N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1-2]

N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸是一種醫(yī)藥中間體，可由N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基脯氨酸拆分得到。有文獻(xiàn)報(bào)道其可用于制備RET抑制劑。

制備^[1]

向外消旋的N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基脯氨酸723mg（94.9重量%、 3mmol）的丙酮溶液（9mL）中添加（S）-1-苯乙胺363mg（3mmol） 的丙酮溶液（3mL）。不久固體析出，25℃攪拌3小時(shí)后，冷卻至5℃。 5℃攪拌30分鐘后，將固體減壓過(guò)濾，用冷凍的丙酮6mL洗滌，進(jìn)行 真空干燥，從而以白色固體的形式得到N-（叔丁氧基羰基）-2-甲基-L- 脯氨酸/（S）-1-苯乙胺鹽（收量：438.1mg、收率：46%、光學(xué)純度：98.7%ee）。

接下來(lái)，向上述白色固體中添加乙酸乙酯6mL、水2mL，用濃鹽酸調(diào)整為pH1。將水層分離后，將有機(jī)層用水2mL洗滌2次，減壓濃縮。 向殘?jiān)刑砑右宜嵋阴?.6mL、己烷6mL，固體析出，5℃攪拌30分鐘 后，將固體減壓過(guò)濾。用冷凍的己烷3mL洗滌后，進(jìn)行真空干燥，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物（收率：78%、光學(xué)純度：100%ee）。

應(yīng)用^[2]

N-BOC-2-甲基-L-脯氨酸可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的RET抑制劑。

轉(zhuǎn)染期重排(Re-arranged during transfection，RET)激酶是屬于鈣黏蛋白超家族的受體型酪氨酸激酶之一，其激活涉及細(xì)胞增殖和存活的多個(gè)下游途徑。

據(jù)報(bào)道RET基因產(chǎn)生異常(點(diǎn)突變、染色體易位、染色體逆位、基因擴(kuò)增)的結(jié)果涉及癌化。RET融合蛋白與若干癌癥有關(guān)，包括乳頭狀甲狀腺癌和非小細(xì)胞肺癌。RET融合蛋白鑒定為某些癌癥的驅(qū)動(dòng)因素，這推動(dòng)了使用具有RET抑制活性的多激酶抑制劑來(lái)治療其腫瘤表達(dá)RET融合蛋白的患者。據(jù)報(bào)道索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼、凡德他尼、普納替尼等多激酶抑制劑對(duì)表達(dá)KIF5B-RET的細(xì)胞株表現(xiàn)出細(xì)胞增殖抑制作用(J Clin Oncol 30,2012,suppl；Abstract no:7510)。另外，據(jù)報(bào)道多激酶抑制劑卡博替尼對(duì)兩名RET融合基因陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌患者表現(xiàn)出部分療效(Cancer Discov,3(6),Jun 2013,p.630-5)。然而，這些藥物不能總是以足以抑制RET所需的水平給藥，這是由于除RET以外的靶標(biāo)的抑制所致的毒性所造成的。此外，治療癌癥的最大挑戰(zhàn)之一是腫瘤細(xì)胞對(duì)治療產(chǎn)生抗性的能力。激酶經(jīng)由突變被重新激活是一種常見(jiàn)的耐藥機(jī)制。當(dāng)發(fā)生耐藥時(shí)，患者的治療選擇通常非常有限，并且在大多數(shù)情況下癌癥進(jìn)展不受抑制。WO 2017011776公開(kāi)了單靶點(diǎn)的RET激酶抑制劑，對(duì)RET及其突變相關(guān)的癌癥具有好的預(yù)防或治療作用。目前仍需要進(jìn)一步研發(fā)抑制RET以及其抗性突變體的化合物，來(lái)應(yīng)對(duì)RET基因異常相關(guān)的癌癥。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201280035336.0 光學(xué)活性2-甲基脯氨酸衍生物的制造方法

[2] PCT Int. Appl., 2018136661, 26 Jul 2018