101530-10-3拉諾康唑的制備方法

背景及概述^[1][2]

拉諾康唑?yàn)檫溥蝾惪拐婢幬铮饔脵C(jī)制同其他咪唑類藥物，主要通過抑制14-甲基羊毛甾醇的脫14-甲基階段，從而達(dá)到抑制真菌細(xì)胞麥角固醇合成的目的而具有抗真菌作用。

拉諾康唑體外實(shí)驗(yàn)顯示對皮膚癬菌、念珠菌及馬拉色菌均有明顯的抗菌作用Tatsumi等采用微量稀釋法對臨床分離的74株皮膚癬菌，61株念珠菌進(jìn)行了體外藥敏試驗(yàn)，顯示拉諾康唑?qū)δ钪榫休^強(qiáng)的抗菌活性。

制備方法^[1]

在100L反應(yīng)釜中加入40L甲醇∶濃硫酸3∶1，攪拌下投料2-氯扁桃酸30公斤，進(jìn)行酯化反應(yīng)，反應(yīng)完全后加氫氧化鈉中和，冰鹽水冷卻下與硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)，再以稀鹽酸中和后加水稀釋，經(jīng)蒸餾及1，2-二氯乙烷提取后得1-2-(2-氯苯基)-1，2-乙二醇，接著向1-2-(2-氯苯基)-1，2-乙二醇中加入三乙胺，甲磺酰氯進(jìn)行酯化反應(yīng)，再分別用稀鹽酸，碳酸氫鈉，飲用水洗滌后，減壓蒸除溶劑得黏稠油狀物，在77℃以下滴加乙酸乙酯溶解，加熱至回流，降溫，結(jié)晶，離心，干燥，得淡黃色固體1-(2-氯苯基)-1，2-乙二醇二甲磺酸酯。再是以二甲基亞砜、氫氧化鉀為原料，滴加1-咪唑基乙腈、二硫化碳和二甲基亞砜的混合液經(jīng)縮合反應(yīng)后，滴加1-(2-氯苯基)-1，2-乙二醇二甲磺酸酯和二甲基亞砜的混合液進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，通過冰析，乙酸乙酯提取及減壓蒸餾后得E/Z-α-[4-(2-氯苯基)-1，3-二硫戊環(huán)-2-亞基]-1H-咪唑基乙腈。將E/Z-α-[4-(2-氯苯基)-1，3-二硫戊環(huán)-2-亞基]-1H-咪唑基乙腈經(jīng)硅膠柱分離后加入活性炭，蒸餾除去大部分溶劑，熱壓濾，降溫，結(jié)晶，離心，干燥，得類白色或白色拉諾康唑粉末固體。

制劑^[2]

(1)高速萬能粉碎機(jī)(型號：DFY?500C)粉碎拉諾康唑原料，使得拉諾康唑原料順利進(jìn)入圓盤式粉碎機(jī)粉碎(型號：QS?100)，將拉諾康唑粉碎至粒度≤60μm；

(2)將油酸聚乙二醇甘油酯、輕質(zhì)液狀石蠟、聚乙二醇?7?硬脂酸酯和叔丁基?4?羥基茴香醚投入到油相鍋內(nèi)，加熱至65℃，攪拌使溶融混合均勻，形成油相；將約70％處方量的純化水和處方量的苯甲酸、乙二胺四乙酸二鈉投入到水相鍋中，攪拌加熱至65℃，溶解混合均勻，形成水相；

(3)將油相、水相同時加入至混料鍋中，保溫混合攪拌(1500轉(zhuǎn)/分 鐘)均質(zhì)15分鐘，制備得空白基質(zhì)，將步驟(1)得到的拉諾康唑分散至 剩余處方量(約30％處方量)純化水中，高速攪拌充分分散，得到含拉諾康唑約4.5％重量份的主藥分散液，加入至空白基質(zhì)中，繼續(xù)攪拌2500轉(zhuǎn)/ 分鐘)均質(zhì)20分鐘，除去氣泡，冷卻至室溫即得。

主要參考資料

[1] [中國發(fā)明] CN200910152721.3 一種拉諾康唑的制備新方法

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201210394823.8 一種拉諾康唑乳膏及其制備方法