121808-62-6 / 匹多莫德的生產(chǎn)工藝和制備方法報(bào)道

背景及概述^[1]

匹多莫德(Pidotimod)，是20世紀(jì)80年代由意大利PoliindustriachimicaS.P.A公司研發(fā)，于1993年獲準(zhǔn)上市用于臨床，是一種人工合成的免疫促進(jìn)劑，其結(jié)構(gòu)類(lèi)似于二肽，化學(xué)名為(4R)-3-[[(2S)-5-氧代-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷羧酸；具有抗毒性、抗刺激性、抗感染性、抗氧化性、抗衰老等特點(diǎn)，既能促進(jìn)非特異性免疫反應(yīng)，又能促進(jìn)特異性免疫反應(yīng)；主要用于預(yù)防和治療兒童反復(fù)性呼吸道感染、泌尿系統(tǒng)感染、過(guò)敏性鼻炎和哮喘，治療和預(yù)防慢支急性發(fā)作、上呼吸道感染，還可用于多種病毒感染、惡性腫瘤和其它慢性疾病造成有機(jī)體免疫功能低下。目前，已在亞洲、歐洲、美洲等諸多個(gè)國(guó)家上市。

生產(chǎn)工藝^[1-2]

報(bào)道一、

在冰浴條件下，將L-焦谷氨酸(1.29g，0.01mol)、DCC(2.47g，0.012mol)和L-4-噻唑烷甲酸甲酯(1.33g，0.01mol)分別加入到25mL乙酸乙酯中，攪拌0.5小時(shí)后慢慢升溫至室溫，繼續(xù)維持?jǐn)嚢?小時(shí)；加入1ml水終止反應(yīng)，攪拌15分鐘后過(guò)濾固體，并用適量乙酸乙酯洗滌固體，濾液乙酸乙酯未經(jīng)進(jìn)一步處理備用。

向有機(jī)相中加入5ml1N的稀鹽酸，室溫維持?jǐn)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)液有大量固體析出，分液保留水相；并將水相轉(zhuǎn)入冰浴繼續(xù)攪拌，4小時(shí)候過(guò)濾所析出的固體，得到白色晶體粉末(1.46g，收率：59％，純度：99.81％)。

報(bào)道二、

縮合：取L-噻唑烷-4-羧酸叔丁酯190g、L-（叔丁氧羰基）-焦谷氨酸240g溶于3L二氯甲烷溶劑中，攪拌冷卻至4℃，滴加加入三乙胺280mL，然后加入1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽200g和1-羥基苯并三唑一水合物160g，自然升溫至室溫，反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)液分別用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水溶液洗滌，有機(jī)相以無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，得到黃色油狀物中間體378g，收率為89.5%。

水解：取上述縮合反應(yīng)得到的黃色油狀中間體360g溶于10%鹽酸的二氯甲烷溶液中，反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓濃縮得匹多莫德粗品205g，收率為88.7%，純度為98.3%，最大單一雜質(zhì)小于0.5%，外標(biāo)含量96.3%。

精制方法^[2]

取匹多莫德粗品20g，置于一反應(yīng)瓶中，然后加入200mL乙腈、2g水、2g硅藻土，升溫至86℃溶解完全，并且保溫?cái)嚢?.5小時(shí)，趁熱過(guò)濾濾去硅藻土并收集濾液于一反應(yīng)瓶中，濾餅硅藻土用2mL乙腈洗滌后抽干，合并濾液。

將上述得到的濾液在反應(yīng)瓶中升溫至86℃溶解完全，并且保溫?cái)嚢?小時(shí)，然后開(kāi)始以每小時(shí)8℃的速率緩慢降溫，降至65℃的時(shí)候，向其中加入少量晶種，加完后保溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后繼續(xù)以上述速率降溫，最終降至18℃并在此溫度下保溫?cái)嚢?小時(shí)，然后過(guò)濾，濾出母液回收套用，濾餅用20mL事先冷凍至0~10℃的乙腈洗滌，抽干，收集濾餅并將濾餅在85℃，0.100MPa的條件下真空干燥8小時(shí)，得18.8g匹多莫德凈瓶，收率94%，經(jīng)檢測(cè)純度99.88%，最大單一雜質(zhì)0.01%，外標(biāo)含量99.94%。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201410658117.9一種匹多莫德的生產(chǎn)工藝

[2][中國(guó)發(fā)明]CN201810639982.7一種匹多莫德的精制方法