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二甲氨基乙醛縮二乙醇含有活潑的氨基，能夠發(fā)生酰胺化、成鹽等反應(yīng)，是重要的醫(yī)藥中間體，特別是在深海海綿生物堿，嘲噪生物堿和他汀類(lèi)降脂藥物合成方面。如果吸入二甲氨基乙醛縮二乙醇，請(qǐng)將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應(yīng)脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫(yī)；如果眼晴接觸，應(yīng)分開(kāi)眼瞼，用流動(dòng)清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫(yī)；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應(yīng)立即就醫(yī)。
二甲氨基乙醛縮二乙醇含有活潑的氨基，是重要的醫(yī)藥中間體，如可用于合成馬來(lái)酸阿法替尼。法替尼是由德國(guó)的勃林格殷翰姆公司研發(fā)的一種多靶點(diǎn)的口服小分子藥物，是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和人表皮受體2(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制劑。
它是第二代高效雙重非可逆性的酪氨酸激酶抑制劑。該藥在2013年7月12日通過(guò)美國(guó)FDA的審批。商品名為Gilotrif。馬來(lái)酸阿法替尼(I)，化學(xué)名為4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N,N-二甲基氨 基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二馬來(lái)酸鹽。勃
林格殷格翰公司的原研中國(guó)專(zhuān)利CN1867564B號(hào)報(bào)道了阿法替尼的制備方法：以母核4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(V)為起始原料，在堿性催化劑叔丁醇 鉀催化下與S-3-羥基-四氫呋喃發(fā)生鹵素氟的取代反應(yīng)，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]- 6-硝基-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(1)；中間體(1)經(jīng)過(guò)6-位的硝基還原，得到 相應(yīng)的氨基化合物(2)；該化合物(2)與二乙基磷乙酸發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到中間體(3)，該中 間體(3)經(jīng)過(guò)與二甲胺基乙醛縮二乙醇發(fā)生Wittig-Horner-Emmons反應(yīng)，得到阿法替尼 (I)。
結(jié)合其他文獻(xiàn)分析，都是以起始物料V與手性中間體S-3-羥基-四氫呋喃對(duì)接，然 后進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)，得到阿法替尼。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有文獻(xiàn)存在以下缺陷：手性中間體S-3-羥基-四氫呋喃價(jià)格較貴，且在后續(xù)多步反應(yīng)中損失較大；以中間體3進(jìn)行的Wittig-Horner-Emmons反應(yīng)產(chǎn)生的終產(chǎn)品I，雜質(zhì)較多，不易除 去。針對(duì)以上問(wèn)題，尋找更經(jīng)濟(jì)、實(shí)用的路線(xiàn)合成阿法替尼，非常有必要。
有研究開(kāi)發(fā)一種阿法替尼中間體化合物Ⅱ的制備方法，包括如下步驟：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-硝基-4-喹唑啉胺還原得N-(3-氯-4-氟苯基)-7-氟-6-氨基-4-喹唑啉胺Ⅳ，再與二乙磷乙酸發(fā)生縮合反應(yīng)得Ⅲ，再與二甲氨基乙醛縮二乙醇發(fā)生Wittig-Horner-Emmons反應(yīng)得關(guān)鍵中間體Ⅱ。
[1] CN201610406764.X種阿法替尼制備方法
[2] 系列氨基乙醛縮醇化合物的合成