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丁二酸洛沙平化學(xué)名：2-氯-11-(4-甲基哌嗪-1-基)二苯并[b,f][1,4]氧氮雜卓的丁二酸鹽，用于精神分裂癥的極性短期和長期維持性治療。
丁二酸洛沙平是二苯駢氧氮雜卓的三環(huán)化合物。動物試驗證明，丁二酸洛沙平能對抗由阿樸嗎啡致大鼠的定向行為；能阻斷由阿樸嗎啡致小鼠的攀爬行為;與戊巴比妥鈉有協(xié)同作用;能不同程度地阻斷小鼠的打斗行為，并對中樞興奮劑苯丙胺致小鼠死亡有一定保護作用。上述作用與抗精神病作用有關(guān)，目前認為丁二酸洛沙平的抗精神作用機理主要是阻斷中樞多巴胺受體，有鎮(zhèn)靜和對攻擊行為的抑制作用，尤其對興奮、攻擊性行為的精神分裂癥有效。
小鼠口服丁二酸洛沙平的半數(shù)致死量是56mg/kg。
文獻報道動物試驗未見產(chǎn)生畸胎、胚胎毒性，但可導(dǎo)致分娩困難及新生兒死亡率增加。
丁二酸洛沙平口服或非腸道途徑的吸收迅速、完全?？诜?4mg，1.13小時后達血漿峰值，峰濃度為41.29ng/ml，血漿中藥物很快分布到組織中，動物試驗顯示該藥可分布于肺、腦、脾、心及腎臟中，腦和肺含量最高。消除半衰期為2.35小時。丁二酸洛沙平的代謝廣泛，代謝途徑包括環(huán)羥氧化作用，氧化和去甲基氧化作用，大部分在24小時內(nèi)排泄，排泄前代謝產(chǎn)物大部分與葡萄糖醛酸或硫酸鹽偶合，從尿中排泄，沒有偶合的代謝產(chǎn)物主要從糞便中排泄。
精神分裂癥。
1.CNS毒性：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)較少見（錐體束外不良反應(yīng)除外）。治療開始時或劑量增加時可產(chǎn)生睡意，但常較輕微。連續(xù)使用丁二酸洛沙平膠囊時睡意經(jīng)常有所降低。鎮(zhèn)靜狀態(tài)的發(fā)生率比脂肪族吩噻嗪低，但稍高于哌嗪吩噻嗪。已有頭昏、衰弱、蹣跚步態(tài)、拖腳步態(tài)、肌肉顫搐、虛弱、失眠、興奮、緊張、癲癇發(fā)作、運動不能、含糊發(fā)音、麻痹、狀態(tài)混亂的報導(dǎo)。也有NMS的報導(dǎo)。
2.錐體束外反應(yīng)：服用丁二酸洛沙平膠囊后常有神經(jīng)肌肉（錐體束外）不良反應(yīng)的報導(dǎo)，且常發(fā)生于治療開始的幾天。對大多數(shù)患者而言，這些不良反應(yīng)包括帕金森類癥狀（例戰(zhàn)栗、僵化、垂涎癥、模糊面容）。也常有靜坐不能的報導(dǎo)。這些癥狀并不嚴重且可通過減少丁二酸洛沙平膠囊的用量或服用常用量抗帕金森病藥得到控制。很少發(fā)生肌張力障礙和運動障礙，但也可能較嚴重。肌張力障礙包括頸部和臉部肌痙攣、舌突、眼球轉(zhuǎn)動性運動。運動障礙性不良反應(yīng)以舞蹈手足徐動癥樣活動表現(xiàn)。發(fā)生這些不良反應(yīng)時有時要求減少用量或暫時撤出本品，另加適當?shù)姆醋饔盟幬铩?/p>
3.持久的遲發(fā)性運動障礙：與所有抗精神病一致的是，遲發(fā)性運動障礙可發(fā)生于長期服藥的病人，也可發(fā)生于停藥后的病人。高劑量服用本品的老年患者此癥狀的發(fā)生率較高，特別是老年婦女。該癥狀較持久且對某些患者而言并不可逆。舌、臉、嘴或下巴的節(jié)律性運動表明了該綜合征的特征（例舌突、面頰疏松、嘴縮攏、咀嚼運動）。有時也伴隨著肢體運動。目前尚沒有治療遲發(fā)性運動障礙的有效方案；抗帕金森病藥不能改變該綜合征的癥狀。提示如果出現(xiàn)這些癥狀應(yīng)停用所有的抗精神病藥。如果綜合征被掩蓋，應(yīng)該必須再建立治療方案或增加藥物劑量或換成其他的抗精神病藥。舌的良好蠕動可能為該綜合征的早期征兆，如果此時停藥，該綜合征可能不會發(fā)生。
4.心血管作用：已有心動過速、低血壓、高血壓、體位性低血壓、頭輕、昏厥的報導(dǎo)。一些病人出現(xiàn)的ECG變化與吩噻嗪引起的變化相似。目前尚不清楚該變化是否由丁二酸洛沙平引起。
5.血液學(xué)：少見，粒性白血球減少、血小板減少和白血球減少。
6.皮膚：皮炎、水腫（臉虛胖）、搔癢、皮疹、禿頭、皮脂溢性皮炎。
7.抗膽堿能：口干、鼻塞、便秘、視力模糊、尿潴留、麻痹性腸梗阻。
8.胃腸道：有些患者出現(xiàn)惡心和嘔吐。已報導(dǎo)洛沙平可引起肝細胞損傷（例SGOT/SGPT增加），但很少出現(xiàn)黃疸和/或肝炎。
9.其他不良反應(yīng)：有些病人出現(xiàn)體重增加、體重減輕、呼吸困難、上瞼下垂、高燒、面部潮紅、頭痛、感覺異常和煩渴。很少有乳漏、無月經(jīng)、男子女性型乳房、病因不明性不規(guī)律月經(jīng)的報導(dǎo)。
丁二酸洛沙平可另加速苯妥英的代謝，當兩種藥物合用超過3個月時可致苯妥英血漿水平達不到治療濃度。
丁二酸洛沙平增加巴比妥酸鹽類、麻醉止痛、抗組胺和其他抗精神病等藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用。
丁二酸洛沙平可降低驚厥閾，因此本品應(yīng)慎用于驚厥史病人。治療量的丁二酸洛沙平可引起癲癇發(fā)作，癲癇病人甚至服用維持量的常規(guī)抗驚厥藥后也可發(fā)作癲癇。
動物試驗表明丁二酸洛沙平膠囊具有止吐作用。由于該作用也可發(fā)生于人體，所以本品可掩蓋毒性藥用藥過量的征兆，也可使腸梗阻和腦腫瘤的癥狀變得不明顯。
1.本品應(yīng)慎用于心血管病患者。已有大多數(shù)服用抗精神病藥的患者出現(xiàn)脈率增加的報導(dǎo)；也有短暫性低血壓的報導(dǎo)。嚴重低血壓患者應(yīng)進行血管加壓治療。首選藥物為去甲腎上腺素或血管緊張素。由于本品具有抑制血管加壓作用，所以常規(guī)量的腎上腺素可能無效。
此時不能排除洛沙平的視覺毒性。由于在長期服用其他抗精神病藥的患者體內(nèi)可觀察到色素性視網(wǎng)膜病和晶狀體色素沉著，因此我們應(yīng)仔細監(jiān)測上述二種指標。由于本品可能存在抗膽堿能作用，所以應(yīng)慎用于青光眼或尿潴留傾向病人，特別是同時服用抗膽堿能型抗帕金森病藥物的患者。本品肌肉注射后錐體束外副作用的發(fā)生率比口服的輕微升高。該升高可能由肌肉注射后血漿濃度較高引起。
精神抑制藥可提高泌乳素濃度:長期服藥過程中存在此作用。體外組織培養(yǎng)試驗表明，大約1/3的乳腺癌由泌乳素（其為潛在的重要因素）引起。雖然已有紊亂（例乳漏、無月經(jīng)、男子女性型乳房、陽萎）的報導(dǎo)，但大多數(shù)病人都無血清泌乳素增加的臨床跡象。長期服用精神抑制藥的嚙齒動物其乳腺瘤的發(fā)生率有所增加。然而臨床研究和流行病學(xué)研究資料都未表明長期服用這些藥物和腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系;提供的資料較局限所以不能成為確鑿性證據(jù)。
2.遲發(fā)性運動障礙
長期服用精神抑制藥的病人有出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙的可能性，所以我們建議對長期服藥的病人都應(yīng)盡可能通知其全面的危險性。告訴病人和/或監(jiān)護人應(yīng)充分重視臨床情況和病人理解所提供信息的能力。
遲發(fā)性運動障礙為服用精神抑制藥（抗精神病藥）病人所發(fā)生的潛在地不可逆性、偶爾性和運動障礙性綜合征。雖然該綜合征在老年患者（特別是老年婦女）中最流行，但開始用精神抑制藥治療時，不可能依據(jù)流行情況預(yù)測哪些病人可能發(fā)生遲發(fā)性運動障礙。目前尚不清楚精神抑制藥在引起遲發(fā)性運動障礙的潛力方面是否存在差異。
隨著治療綜合征發(fā)生的風險性和其成為不可逆的可能性都會增加，精神抑制藥的總蓄積量也會增加。然而低劑量的相對短暫的治療周期也可引起該綜合征（雖然很少見）。
目前尚沒有遲發(fā)性運動障礙的明確治療方案，雖然撤出精神抑制藥后綜合征可部分或完全減輕。然而精神抑制藥本身可抑制（或部分抑制）綜合征的體征和癥狀，因此可能會掩蓋潛在的疾病過程。目前尚未知本品的癥狀抑制作用對綜合征長期過程的影響。
基于這些考慮，我們應(yīng)以最可能縮小遲發(fā)性運動障礙發(fā)生率的方式服用精神抑制藥。慢性病患者通常應(yīng)長期服用精神抑制藥，（1）已知精神抑制藥有效（2）未提供可選擇、同樣有效但毒性小的治療方案。對需長期服藥的病人，我們應(yīng)探索服用量少、服藥周期短但具滿意臨床效果的治療方案。應(yīng)定期對繼續(xù)用藥的必要性進行重新評價。
如果服用精神抑制藥的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙的征兆和癥狀，應(yīng)考慮停止用藥。然而盡管出現(xiàn)綜合征但有些病人仍要求用藥。
3.精神抑制藥的惡性綜合征（NMS）
抗精神病藥的潛在致命性癥狀為精神抑制藥的惡性綜合征（NMS）。NMS的臨床表現(xiàn)為高燒、肌肉僵化、精神狀態(tài)改變、不穩(wěn)定性自律（不規(guī)則脈搏或血壓、心動過速、發(fā)汗、心節(jié)律障礙）。
此綜合征的診斷評價較復(fù)雜。診斷時，確診嚴重內(nèi)科疾病（例肺炎、全身感染等）和未曾治療過或不適當治療的錐體束外體征和癥狀（EPS）相當重要。其他應(yīng)重點考慮的細微診斷包括中樞抗膽堿能毒性、熱射病、藥物性高燒和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。
4.NMS的治療應(yīng)包括:（1）立即停用抗精神病藥和當前治療的非必需藥；（2）對嚴重癥狀進行對癥治療和醫(yī)學(xué)監(jiān)測；（3）給伴隨的嚴重醫(yī)學(xué)問題提供特效藥治療。簡單NMS的特效藥理治療方案目前尚未達成一致。如果NMS恢復(fù)病人要求進行抗精神病藥的治療，應(yīng)仔細考慮其是否應(yīng)再次進行藥物治療。因有NMS復(fù)發(fā)的報導(dǎo)，我們應(yīng)對病人進行仔細監(jiān)測。
與其他鎮(zhèn)定劑一樣，丁二酸洛沙平可損害精神和/或身體功能，特別是治療開始的幾天。因此應(yīng)通知不臥床病人該注意的活動（例開車或操作機器），并告訴他們不能同時服用乙醇和精神抑制藥。
目前尚未評價丁二酸洛沙平對精神發(fā)育不全病人的行為并發(fā)癥的治療情況，因此本品不推薦用于此種病人。
[1] CN201310450726.0 洛沙平的制備方法及其關(guān)鍵中間體
[2] 丁二酸洛沙平膠囊說明書