407-20-5 / 5-溴-3-氟吡啶的兩種制備方法

背景及概述^[1-2]

5-溴-3-氟吡啶是一種有機(jī)中間體，可由3,5-二溴吡啶通過(guò)與NFSI一步反應(yīng)制備得到，或者由5-溴煙酰胺為原料通過(guò)兩步反應(yīng)制備得到。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

在氮?dú)庀?，?,5-二溴吡啶（1.21 g）加入含有THF（5.0 mL）的50 mL Schlenk燒瓶中。0°C下，將i-PrMgCl·LiCl（5.5 mmol）的THF（1.16 M，4.7 mL）加入上述燒瓶。將反應(yīng)混合物在0°C攪拌1小時(shí)。真空除去溶劑（0.5 mbar，40°C，0.5小時(shí)）。在反應(yīng)混合物中加入CH2Cl2（5 mL），在-78°C下，將在CH2Cl2（15 mL）和全氟萘烷（5 mL）中的NFSI（1.89 g，6 mmol）緩慢加入到反應(yīng)混合物中。在0°C攪拌反應(yīng)混合物 30分鐘。將反應(yīng)混合物在25°C下攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入冰冷卻的飽和NH4Cl水溶液（50 mL）中，用CH2Cl2（3×50 mL）萃取反應(yīng)混合物，將有機(jī)層用Na2SO4干燥。過(guò)濾有機(jī)層，真空濃縮有機(jī)層，使用戊烷/ Et2O（20：1）作為洗脫劑，通過(guò)柱色譜法（SiO2）純化粗殘留物得到5-溴-3-氟吡啶。

報(bào)道二、

步驟1：3-氨基-5-溴吡啶：

向冰冷的31.8g(0.79mol)氫氧化鈉和40.7g(0.255mol)溴在340ml水中的溶液中加入42.0g(0.209mol)可商購(gòu)獲得的5-溴煙酰胺。使該混合物溫?zé)嶂潦覝兀缓笤?0℃下加熱1小時(shí)。將所得棕色混懸液冷卻至室溫。用鹽水飽和水相并且用1∶1 THF和叔丁基-甲基醚的混合物萃取3次。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，過(guò)濾并且在真空中濃縮。在 真空中濃縮得到39.1g深棕色殘余物，通過(guò)快速色譜法(庚烷/乙酸乙酯1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物，為棕色固體(總計(jì)70.2g，70％)，MS(ISP)：m/e＝173.1，175.1(M+H+)。

步驟2：5-溴-3-氟吡啶：

通過(guò)滴加4.19g(0.06mol)亞硝酸鈉在13ml水中的溶液處理在-10℃下冷卻的10.0g(0.058mol)3-氨基-5-溴吡啶在59ml 50％四氟硼酸中的溶液。在-8℃下攪拌1小時(shí)后，將150ml乙醚加入到棕色混懸液中。過(guò)濾出重氮鹽粗品并且用乙醚洗滌。然后分份將這種粗鹽加入到在80℃下加熱的200ml甲苯中。在90℃下攪拌1小時(shí)后，濃縮有機(jī)相。將淡黃色殘余物懸浮于150ml水中并且用32％氫氧化鈉溶液將pH調(diào)整至11。用200ml二氯甲烷將所得溶液萃取三次。用水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鎂干燥并且濃縮。通過(guò)真空蒸餾(10mBar，35℃)純化粗物質(zhì)15.4g(棕色油狀物)，得到5.6g(0.032mol，55％)標(biāo)題化合物，為無(wú)色油狀物(ISP)：m/e＝176.1，178.1(M+H+)。

參考文獻(xiàn)

[1]Shigeyuki, Yamada, Andrei, et al. Convenient Electrophilic Fluorination of Functionalized Aryl and Heteroaryl Magnesium Reagents[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2009.

[2] From U.S. Pat. Appl. Publ., 20060199960, 07 Sep 2006