51-35-4 / L-羥基脯氨酸的制備方法

背景及概述^[1]

L-羥基脯氨酸作為抗病毒藥物阿扎那韋的主要原料，具有很高的應用價值。羥脯氨酸呈白色片狀結晶或結晶性粉末，微甜，熔點為274℃，易溶于水，微溶于乙醇。L-羥基脯氨酸的生產方法主要有三種：化學法、水解提取法和微生物發酵法。

制備^[1-2]

一種L-羥基脯氨酸的制備方法，具體包括如下步驟：

步驟一、

將焦谷氨酸醇100g，對甲苯磺酸一水合物16.5g，苯甲醛130g，甲苯350g依次加入2L反應瓶中，加熱至70～120℃回流4～6h，減壓蒸餾濃縮蒸發掉溶劑甲苯得到油狀物，經柱層析純化得到40.5g TSSA0200-A，HPLC：95％，收率23％；

步驟二、

取TSSA0200-A 30g，加入900ml四氫呋喃，加入90g MoOPH于2L反應瓶中，氮氣保護下降溫至-40～-50℃，滴加LiHMDS 240g，反應6～10h，猝滅反應，柱層析得到9.7g TSSA0200-B，HPLC：94.2％，收率：30％；

步驟三、

將TSSA0200-B 5g加入100ml三口瓶中，氮氣保護下加入50ml四氫呋喃，降溫至-15～-20℃，加入0.8g四氫鋁鋰，升溫至室溫反應6～8h，猝滅反應，柱層析得到1.5g TSSA0200-C，HPLC：97％，收率：31.7％；

步驟四、

將TSSA0200-C 1.5g用30ml乙醇溶解，加入高壓釜中，加入0.015g鈀炭，通入氫氣至1MPa，反應3h，過濾除去鈀炭，得到0.82g TSSA0200-D，收率：96.5％；

步驟五、

將TEMPO 0.082g配制成20wt％的溶液，TSSA0200-D 0.82g配制成10wt％的溶液，經泵泵入硅膠柱中反應5～10min，得到TSSA0200-D的溶液，經濃縮結晶得到0.6g L-羥基脯氨酸，收率65.4％。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201610133099.1 L-羥基脯氨酸的制備方法

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201510895948.2 一種L-羥基脯氨酸的制備方法【公開】/一種L-羥基脯氨酸的制備方法【授權】