140447-78-5 / 1-(N-Boc-氨乙基)哌嗪的制備方法

背景及概述^[1-2]

1-(N-Boc-氨乙基)哌嗪是一種有機(jī)中間體，可由1-芐基哌嗪為原料通過兩步制備得到或者由1-(2-羥基乙基)哌嗪為原料通過四步制備得到。

制備^[1-2]

報(bào)道一、

步驟1：(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯

向1-芐基哌嗪(500mg，2.84mmol)在乙腈(30mL)中的溶液中加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(950mg，4.26mmol)和K₂CO₃(784mg，5.68mmol)。將該混合物在70℃攪拌12小時(shí)，然后真空濃縮并通過硅膠柱色譜純化(DCM:MeOH20:1)，得到(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(730mg，81％)，其為油。LCMSm/z＝320.0[M+H]⁺。

步驟2：1-(N-Boc-氨乙基)哌嗪

向(2-(4-芐基哌嗪-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(730mg，2.3mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(73mg)。將該混合物在室溫氫氣氛下攪拌過夜。將該混合物過濾并將該濾液真空濃縮，得到400mg的殘余物1-(N-Boc-氨乙基)哌嗪。

報(bào)道二、

步驟1、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯

將氯甲酸芐酯(3.40ml，24.00mmol)緩慢加入到攪拌的冰冷卻的1-(2-羥基乙基)哌嗪(2.60g，20.00mmol)和DIEA(7.0ml，40.0mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中。混合物加熱至室溫并攪拌24小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物通過硅膠快速層析純化(洗脫劑6％甲醇/氯仿)，得到無色膠狀物，鑒定為4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯(4.80g，91％)。

步驟2、4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯

將四溴化碳(7.23g，21.80mmol)加入到冰冷卻的攪拌的4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯(4.80g，18.20mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。攪拌該溶液5分鐘，加入三苯基膦(5.95g，22.70mmol)，加熱混合物至室溫并攪拌3小時(shí)。加入硅膠，真空除去溶劑。殘留物通過硅膠快速層析純化(洗脫劑50％EtOAc/pet.ether)，得到無色膠狀物，鑒定為4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯(3.45g，58％)。

步驟3、4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯

將4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯(3.45g，10.55mmol)加入到冰冷卻的氨飽和乙醇溶液(60ml)。加熱混合物至室溫并攪拌4小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物用二乙醚研制。產(chǎn)生的固體懸浮于二氯甲烷(75ml)和三乙胺(2.25ml，16.00mmol)中。冷卻該懸浮液至0℃，加入二碳酸二叔丁酯(2.40g，11.00mmol)。混合物加熱至室溫并攪拌24小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物吸收在EtOAc中。溶液用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后真空濃縮。殘留物通過硅膠快速層析純化(洗脫劑3％甲醇/氯仿)，獲得黃色膠狀物，鑒定為4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯(2.60g，68％)。

步驟4、1-(N-Boc-氨乙基)哌嗪

使氫氣通過脫氣的4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯(2.60g，7.16mmol)的甲醇溶液(50ml)2小時(shí)，此溶液含10％鈀碳(500mg)。通過Celite過濾反應(yīng)混合物，濾液真空濃縮，得到黃色膠狀物，鑒定為1-(N-Boc-氨乙基)哌嗪(1.60g，97％)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國發(fā)明]CN201780036908.X作為DNMT1的抑制劑的取代的吡啶

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN200480004232.9作為催產(chǎn)素激動(dòng)劑和加壓素拮抗劑的苯甲酰胺衍生物