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5104-49-4 / 氟比洛芬說明書

背景及概述[1][2]

氟比洛芬為白色或類白色結晶性粉末,是丙酸非甾體抗炎藥,具有止痛、抗炎及解熱作用。其消炎作用為阿司匹林250倍,鎮痛作用是阿司匹林50倍。氟比洛芬毒性低,有較好耐受性。臨床上主要適用于類風濕關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎等,也可用于軟組織病(如扭傷及勞損)以及輕中度疼痛(如痛經和手術后疼痛、牙痛等)的對癥治療。氟比洛芬酯為氟比洛芬的前體藥物,用于手術后及各種癌癥的鎮痛。氟比洛芬酯注射液是一種非甾體類靶向鎮痛藥,通過在脊髓和外周抑制環氧化酶(COX)減少前列腺素的合成,降低手術創傷引起的痛覺過敏狀態。脂微球制劑藥效更強,起效更迅速,持續時間 更長,且不易引起胃黏膜損傷等不良反應。其用于術后鎮痛,優點在于沒有中樞抑制作用,不影響處于麻醉狀態患者的蘇醒,可在術后立即使用,近年來已廣泛應用于臨床炎癥性疼痛、癌痛及術后疼痛的治療。

氟比洛芬說明書

制備[1]

一種氟比洛芬的制備方法,包括以下步驟:步驟一、先將鎂加入到THF(四氫呋喃)中,再加入4-溴-2-氟聯苯進行格氏反應,4-溴- 2-氟聯苯與鎂的投入質量比為20:1.8-20:1.9;步驟二、在步驟一反應完成后加入2-溴丙酸乙酯與THF的混合溶液直至鎂基本反應完全;步驟三、濃縮回收THF,得到的剩余物添加氯化銨水溶液后利用乙酸乙酯萃取,得到黃 棕色油狀物;步驟四、將步驟三得到的黃棕色油狀物加入有機溶劑溶解,再加入氫氧化鈉溶液回流反應;步驟五、反應結束后濃縮,將得到的濃縮物進行水洗,將水洗溶液pH值調節至低于3,酸化制得氟比洛芬。具體操作如下:

1)將安裝有冷凝器(帶氯化鈣干燥管)、恒壓滴液漏斗和溫度計的500mL三頸燒瓶放于 在磁力攪拌器上,加入鎂屑1.9g (80.0mmol)、四氫呋喃(THF)100mL、碘2粒,通氮氣;

2)移至油浴鍋,加熱至70℃(內溫62-68℃)時,即THF微沸狀態下滴加4-溴-2-氟聯苯 (20.0g, 80.0mmol)的THF(100mL)溶液3.0-5.0mL,約35min,反應碘的顏色逐漸消失;

3)降至62℃,滴加4-溴-2-氟聯苯溶液,約2h滴加完,再升溫至72℃攪拌反應至鎂消失, 鎂屑基本反應完全;

4)冷卻至室溫25℃,冰水浴下,加入2-溴丙酸乙酯11.0mL(84.0mmol)溶于50mL THF的 溶液(加四氯化鈦2ml),72℃回流4小時;

5)冷卻至室溫,減壓濃縮,回收THF,收率90%,剩余物加氯化銨水溶液100mL,攪拌 20min,用100mL乙酸乙酯萃取三次,100mL水洗兩次,無水硫酸鈉干燥。過濾后,將濾液減壓 濃縮,回收乙酸乙酯,剩余物為黃棕色油狀物直接用于下步水解反應。

6)將得到的黃棕色油狀物加入120mL乙醇攪拌溶解,加入質量份數為5%的氫氧化 鈉溶液100mL,回流6-7小時。

7)反應結束后,減壓濃縮,回收乙醇,收率95%以上,用100mL乙酸乙酯洗兩次,將水 層用鹽酸調至pH<3,用100mL乙酸乙酯萃取兩次,100mL水洗兩次,無水硫酸鈉干燥。

8) 過濾后,將濾液減壓濃縮,剩余物加入石油醚50mL,加熱全溶,加活性炭1.0g, 回流20min,趁熱過濾,濾液冷卻后析出白色固體,干燥,得白色固體,收率90%,純度99.5%。

藥理毒理[2]

本品為非甾體抗炎藥,其作用機制是抑制前列腺素的合成,從而發揮抗炎、解熱和鎮痛作用。

藥代動力學[2]

本品口服吸收良好,血藥濃度達峰時間約為1.5小時,血漿蛋白結合率約90%,消除半衰期約為6小時,本品主要經尿排泄。

臨床應用和適應癥[2]

適用于類風濕關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎等。也可用于軟組織病(如扭傷及勞損)以及輕中度疼痛(如痛經和手術后疼痛、牙痛等)的對癥治療。

用法用量[2]

成人常用量 口服,一次50mg(1片),一日3~4次,必要時可增加劑量,但每日最大劑量不超過300mg,或遵醫囑。

不良反應[2]

較常見的不良反應是消化道反應,如消化不良、腹瀉、腹痛、惡心、便秘、胃腸道出血、腹脹、嘔吐、血清轉氨酶升高等,偶見中樞神經系統反應,如頭痛、嗜睡等,以及其他系統反應,如皮疹、視力變化、頭暈等。

藥物相互作用[2]

(1)本品與其他解熱、鎮痛、抗炎藥并用可增加胃腸道的不良反應,增加消化道潰瘍發生率。

(2)本品與抗凝藥并用,可致凝血酶原時間延長,增加出血傾向。

(3)本品可使地高辛、甲氨蝶呤以及口服降糖藥血濃度增高。

(4)本品可降低呋噻米,抗高血壓藥的療效。

注意事項[2]

(1)有胃腸道潰瘍病史者慎用。

(2)有支氣管哮喘病史患者或因服用其他非甾體抗炎藥曾發生支氣管痙攣的患者應慎用。

(3)心、肝、腎功能不全及高血壓、血友病患者慎用。

(4)長期用藥時應定期檢查血象及肝、腎功能。

(5)據報道,本品可引起視力變化,故有眼病的患者應慎用。

(6)本品可以抑制血小板凝集,延長出血時間,故出血時間延長的患者應慎用。

主要參考資料

[1]CN201810609832.1 一種氟比洛芬的制備方法及氟比洛芬酯的制備方法

[2] 氟比洛芬片說明書

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