128694-63-3 / 2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸的制備

背景及概述

烷基吡唑衍生物是一類具有廣泛用途的化合物。它們中有些具有殺菌、殺酶作用，有些能防止植物病蟲害，有些還有除草性能。在醫藥方面烷基吡唑衍生物具有治療心血管疾病和神經系統疾病的功能，因此，它們是精細化工領域中的一類重要的中間體。2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸英文名稱：2-Methyl-5-trifluoromethyl-2H-pyrazole-3-carboxylic acid，中文別名：2-甲基-5-三氟甲基-3-吡咯甲酸，CAS號：128694-63-3，分子式：C6H5F3N2O2，分子量：194.111。為吡唑羧酸衍生物，得到越來越多的醫藥化工中間體研究者的關注。

制備

2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸是合成一種治療心血管疾病藥物的中間體，資料報道它是由草酸二乙酯和2-戊酮經claisen酯縮合反應、用水合肼環化、甲基化反應、水解反應四步完成。在本研究中，我們用甲基肼代替水合肼將環化與甲基化一步完成，省去了甲基化反應，三步合成出目標化合物，這樣既減少了反應步驟，又避免了硫酸二甲酯所帶來的污染問題，同時使反應總收率提高[1]。2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸合成路線圖如下圖：

圖1 2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸合成路線圖

實驗操作：

2，4-二氧代戊酸三氟甲基酯(1)的制備

在裝有機械攪拌器、回流冷凝器、滴液漏斗和溫度計的1000mL四口瓶中加入無水甲苯500mL和固體乙醇鈉34.7g(0.51mol)(白色乙醇鈉固體放置時間較長時顏色逐漸變深，但不影響使用)。開動攪拌，于內溫10℃下緩慢滴加2-戊酮44g(97%，0.50mol)和草酸二乙酯73.1g(0.50mol)的混合物。滴畢，室溫下反應5h后加入200mL水及適量濃鹽酸，調節反應物pH值達2～3。將反應物轉移至1000mL分液漏斗中靜置，分出下層水相，用甲苯萃取(2×100mL)，合并有機相，無水硫酸鎂干燥。水泵減壓蒸除甲苯得棕色油狀液體189g，收率96%。此產物可直接用于下步反應，若需得到純品可用油泵減壓蒸餾，收集135℃～145℃/267Pa的餾分，純品為亮黃色透明粘稠狀液體。

2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(3)的制備

在250mL四口瓶中加入甲醇60mL和粒狀氫氧化鈉7.2g(0.18mol)，攪拌使其溶解后加入硫酸甲基肼15.84g(0.11mol)，加熱回流直至檢驗反應物pH值達到8～9為止。將生成的硫酸鈉濾出后用甲醇20mL洗滌，合并甲醇溶液于四口瓶中。稱取18.6g(0.10mol)純1于盛有20mL甲醇的滴液漏斗中，在-5～10℃邊攪拌邊慢慢滴入四口瓶中(滴加時間約為1h)。滴畢，升溫至60℃反應2h。減壓蒸除甲醇得棕色油狀粗產物318.1g，收率92.3%。油泵減壓蒸餾，收集95℃～105℃/400Pa的餾分得深黃色粘稠液體純品316.7g，收率85.2%。

2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸(4)的制備

在250mL單口圓底燒瓶中依次加入純310g(51mmol)，6mol/LNaOH溶液25mL，電磁攪拌下升溫至80℃反應2h。冷至室溫，加水25mL稀釋，濃鹽酸12.5mL酸化，析出黃色固體8g(48mmol)，收率94.1%，m.p.146℃～148℃。用V甲醇∶V水=1∶1溶液50mL重結晶，得淺黃色菱片狀結晶46.7g，收率78.2%，

結果與討論

在claisen酯縮合反應過程中，我們用甲苯代替乙醇為溶劑，保持了高收率、而且降低了溫度，使反應在常溫下進行。在產物后處理過程中，避免了使用毒性較大的二氯甲烷和三氯甲烷。在合成2-甲基-5三氟甲基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯時，我們采用甲基肼代替水合肼，使文獻中的環化、甲基化二步反應簡化成一步，直接得到產物。

結論

本合成路線共進行縮合、環化、水解三個步驟，反應條件溫和、操作簡單、總收率達到83.4%(粗收率)，有利于實現擴大化生產。

參考文獻

[1] Bell A. S. , Brown D. , Terrett N. K. . Pyrazolopyrimidinone Antianginal Agents [P]. EP 0463756 A1, 1992-01-02.( CA, 1992, 116: 255626q)