61338-13-4 / 米氮平酸

【背景及概況】^[1][2]

米氮平是一種去甲腎上腺素NE能和特異性 5-羥色胺5-HT能抗抑郁藥 。1996年，該藥被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療抑郁障礙。2001 年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于治療抑郁障礙。目前已經(jīng)獲得很多的研究證據(jù)提示米氮平能有效治療各種嚴(yán)重程度的抑郁障礙，并對伴有焦慮、激越以及睡眠障礙的抑郁障礙患者有顯著療效和較好的安全性。米氮平的主要藥理作用是拮抗中樞突觸前 α2腎上腺素能自身受體及異體受體，以及特異性阻斷突觸后膜的 5-HT2和 5-HT3受體。通過阻斷 α2腎上腺素能自身受體和異體受體，可以增加 NE 和5-HT 的釋放及神經(jīng)傳遞，因此，米氮平對抑郁障礙患者的情感癥狀和軀體癥狀有治療效果。突觸間隙釋放增加的 NE 通過激活位于 5-HT 能神經(jīng)元胞體上的 α1受體，能直接增強(qiáng) 5-HT 能神經(jīng)元的放電率，使藥物可以快速起效。米氮平特異地阻斷突觸后膜的 5-HT2和 5-HT3受體，故較少發(fā)生與 5-HT 相關(guān)的不良反應(yīng)， 如焦慮、失眠、惡心、嘔吐、頭疼和性功能障礙。另外，米氮平還能減少快速眼動（REM）睡眠，延長REM睡眠潛伏期，改善深睡眠，提高睡眠效率。因此，米氮平適用于各種抑郁障礙的急性期及維持期治療，特別是治療伴有睡眠障礙或焦慮激越的抑郁障礙患者。目前檢測到的米氮平雜質(zhì)主要包括米氮平酸、米氮醛、米氮甲胺、米氮氰、米氮甲酰胺、米氮醇、米氮平雜質(zhì)K等，可能來源于原料藥中的工藝雜質(zhì)、反應(yīng)副產(chǎn)物及未反應(yīng)的起始物料、中間體及試劑等。隨著生活質(zhì)量的提高，人們對藥品安全越來越重視，而藥品中雜質(zhì)直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量，《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》對雜質(zhì)分析進(jìn)行了系統(tǒng)的規(guī)定，雜質(zhì)的快速定性對研發(fā)過程質(zhì)量控制及工藝優(yōu)化有較好的指導(dǎo)意義。

【結(jié)構(gòu)】^[2]

米氮平酸，中文別名1-(3-羧基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪、2-(4-甲基-2-苯基-1-哌嗪)-3-吡啶甲酸，CAS號61338-13-4，分子式C₁₇H₁₉N₃O₂，分子量297.35200，logP為2.27580 ，PSA為56.67000 0，密度1.225，、沸點(diǎn)494.321ºC at 760 mmHg，閃點(diǎn)252.756ºC，折射率1.61。

【合成】^[3]

方法1：腈基中間體在堿性條件水解，然后用氫化鋁鋰還原制備中間體米氮平酸：

方法2：以2-鹵代煙腈為起始化合物，依次合成2-氯煙酰胺、2-(4-甲基-2苯基-1-哌嗪基)煙酰胺、2-(4-甲基-2苯基-1-哌嗪基)煙酸，即米氮平酸，反應(yīng)步驟如下：

1）將2-鹵代煙腈，即化合物A，加入到酸或堿中，完全溶解后，升溫到90℃，攪拌0.5～24小時，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入氨水與冰的混合液中，攪拌過濾收集濾餅，得到固體粗產(chǎn)品，固體粗產(chǎn)品與乙酸乙酯混合打漿，攪拌1-4小時，過濾，收集濾餅，經(jīng)干燥得到白色固體化合物，即中間體B；

2）將中間體B、中間體C以及堿溶解于有機(jī)溶劑中，升溫到100～140℃，攪拌10-30小時后，將反應(yīng)液小心加入到冰水中，攪拌15-60分鐘后，過濾分離，得到白色固體，白色固體進(jìn)一步在50℃下鼓風(fēng)干燥得到白色固體化合物，即中間體D；

3）將中間體D、堿加入到乙醇和水的混合溶液中，加熱升溫到100-140℃，攪拌回流20-30小時，加入水，減壓除去溶劑，滴加鹽酸到pH為7-8，用二氯甲烷萃取1-3次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，得到白色固體，白色固體進(jìn)一步在50℃下鼓風(fēng)干燥，得到白色固體化合物，即中間體E；

【應(yīng)用】^[3][4]

雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。它包括選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確地分辨與測定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。由于藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，還與藥品中的雜質(zhì)有關(guān)。例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子雜質(zhì)是引起過敏的主要原因。所以規(guī)范地進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將雜質(zhì)控制在一個安全、合理的范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。米氮平酸為合成米氮平的中間體，可用于米氮平研發(fā)過程中的標(biāo)準(zhǔn)制定中，在進(jìn)行米氮平仿制藥研發(fā)過程中，要對已上市的同品種產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行詳細(xì)研究，分析其雜質(zhì)的種類包括米氮平酸及其含量，并與在研產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量對比，據(jù)此再制訂出在研產(chǎn)品的雜質(zhì)限度，包括曲米氮平酸的限度。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 司天梅, 方貽儒, 李濤, 等. 米氮平治療抑郁障礙的臨床使用[D]. , 2014.

[2] https://baike.molbase.cn/cidian/1552450

[3] 劉津愛;李元珍;寧瑞博;王明新.一種米氮平的合成方法. CN201510857521.3 申請日2015-11-30

[4] 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則