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2,3-環(huán)戊烯并吡啶是一種吡啶衍生物，是合成頭孢匹羅的重要中間體，也被廣泛應(yīng)用于制備植物保護(hù)劑、合成樹脂、塑料制品等。頭孢匹羅作為第四代新型頭孢菌素，具有廣譜、高效、低毒、耐酶等特點(diǎn)，是已知頭孢菌素中對革蘭氏陽性菌抗菌活性最強(qiáng)的抗生素，最早于1992年以Cefrom的商品名在瑞典上市。雖然頭孢匹羅在發(fā)達(dá)國家已上市使用二十年，但由于國內(nèi)經(jīng)濟(jì)、技術(shù)等條件的限制，未能形成規(guī)模，仍處于起步階段。
目前，合成頭孢匹羅的中間體2,3-環(huán)戊烯并吡啶的制備主要通過液相有機(jī)催化合成方法。這方面的文獻(xiàn)報(bào)道很多，但工藝過程十分復(fù)雜，具有操作難，周期長，反應(yīng)條件苛刻，成本高等缺點(diǎn)，具有實(shí)用價(jià)值的合成方法不多，因此限制了工業(yè)化生產(chǎn)。
Abbiati等[J.Org.Chem.,2003,68(18),6959-6966]以環(huán)戊酮和炔丙胺為原料，乙醇為溶劑，金鹽為催化劑，液相合成2,3-環(huán)戊烯并吡啶，收率70%，該法反應(yīng)條件溫和，但催化劑成本高。宮平等[沈陽醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2001,18(2),102-103]以N-羥基鄰苯二甲酰亞胺為起始原料，在溶劑二甲基甲酰胺（DMF）和碳酸鉀作用下與3-溴丙烯反應(yīng),生成N-烯丙基氧基鄰苯二甲酰胺,再與水合肼、環(huán)戊酮反應(yīng)得到O-烯丙基-環(huán)戊酮肟,然后在氧氣作用下熱重排得到2,3-環(huán)戊烯并吡啶,收率35%。該法副產(chǎn)物多，分離困難。反應(yīng)式如下：
于東海等[中國專利：申請?zhí)?00610068419.6，2006-08-22]以2,5,6,7-四氫-2-氧代-1H-環(huán)戊烷并吡啶-3-氰基為原料，在酸性條件下水解脫羧再用POCl3氯化，最后鈀碳催化氫化制得，收率約70%。該法適于批量生產(chǎn)，分離困難，產(chǎn)生廢水多。反應(yīng)式如下：
氣固相催化反應(yīng)合成2,3-環(huán)戊烯并吡啶的文獻(xiàn)報(bào)道很少。文獻(xiàn)[美國專利：4332940,1982-06-01;合成化學(xué),2008,16(2),242-244]公開了使用SiO2-Al2O3或Al2O3為載體，采用浸漬法制備的含Mg、Ti、F的多相催化劑的作用下,丙烯醛、環(huán)戊酮和氨氣為原料,420°C反應(yīng)合成2,3-環(huán)戊烯并吡啶，收率65-69%，但催化劑極易失活，反應(yīng)單程壽命一般為2-5h。反應(yīng)式式如下：
以丙烯醛、環(huán)戊酮和氨氣為原料,氣固相合成2,3-環(huán)戊烯并吡啶的反應(yīng)為齊齊巴賓反應(yīng)，屬于酸催化反應(yīng)，催化劑的總酸量、酸位和酸強(qiáng)度影響催化劑的活性和壽命。催化劑的強(qiáng)酸中心易導(dǎo)致副反應(yīng)的增多，促使醛在固體酸表面自身聚合，導(dǎo)致2,3-環(huán)戊烯并吡啶的選擇性降低；而酸性太弱則催化劑活性不夠，反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化率低。
2,3-環(huán)戊烯并吡啶
合成硫酸頭孢匹羅
1.季銨鹽中間體的合成
向四口燒瓶中加入環(huán)戊烯并吡啶26.61g(0.223mol)并溶于100ml環(huán)己烷中，在N2保護(hù)下，攪拌并滴加TMSI12.06g(0.06mol)，緩慢升溫至70℃，回流反應(yīng)4h，冷卻至室溫。
2.7-ACP的合成
向三口燒瓶中加入100ml二氯甲烷和13.6g(0.05mol)7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)，在15℃下攪拌滴加六甲基二硅胺烷19.33g(0.12mol)，滴加完畢在15℃下反應(yīng)50min，加入步驟(1)中制得的季銨鹽中間體溶液，在5℃反應(yīng)1.5h，后緩慢升溫至15℃，在三口燒瓶中，加入100mlDMF和56ml濃鹽酸，攪拌冷卻至0℃，將上述溶液緩慢加入該混合液中，攪拌反應(yīng)30min。向其中加入50ml水，攪拌20min后，再較快加入500ml丙酮，產(chǎn)生大量晶體。攪拌約1.5h后，冰水冷卻，抽濾，濾餅用450ml丙酮水溶液(V丙酮/V水＝5∶1)分3次洗滌，最后用丙酮淋洗，40℃下真空干燥，得到白色晶體，即7-ACP。收干24.10g，收率95.32％，純度99.08％。
3.硫酸頭孢匹羅的合成
在三口瓶中先加入純化水40ml，DMF50ml，再加入7-ACP15.75g(0.04mol)，AE活性酯19.95g(0.0492mol)，慢慢加入三乙胺10.5ml，3～4℃保溫反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后加入80ml二氯甲烷，快速攪拌10分鐘，靜置分層，分離有機(jī)相和水相，水相中再次加入二氯甲烷40ml，控溫10～15℃，用硫酸調(diào)pH，活性炭脫色，過濾，濾液加入異丙醇100ml，攪拌至析出晶體后降低轉(zhuǎn)速養(yǎng)晶30min，減壓過濾，用30ml異丙醇洗滌料餅，直至洗液基本無色，40℃真空干燥。得到白色晶體，收干23.17g，收率91.65％，純度99.37％。。
以甘油為原料合成2,3-環(huán)戊烯并吡啶
先將1.6132g四氯化鈦和19.3g乙醇混合配制成含鈦浸漬液，把該含鈦浸漬液加入20gγ-Al2O3(孔體積0.61ml/g)中，經(jīng)12h浸漬、80℃干燥4h后自然冷卻，得到2%Ti/γ-Al2O3；再將2.3351gCu(NO3)2·3H2O和12.2g水混合配制成的浸漬液加入2%Ti/γ-Al2O3中，經(jīng)12h浸漬、80℃干燥4h后，500℃焙燒制得改性氧化鋁催化劑3%Cu/2%Ti/γ-Al2O3；最后，將該改性氧化鋁催化劑用于合成2,3-環(huán)戊烯并吡啶的反應(yīng)：將原料甘油水溶液（質(zhì)量濃度為15%）、環(huán)戊酮和氨氣以及載氣氮?dú)馔ㄈ胙b有改性氧化鋁催化劑3%Cu/2%Ti/γ-Al2O3的固定床反應(yīng)器，甘油水溶液的進(jìn)料液時(shí)空速為0.23h-1，環(huán)戊酮的進(jìn)料液時(shí)空速為0.07h-1，氨氣空速為54.0h-1，氮?dú)饪账贋?066.3h-1，在常壓和300℃條件下進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，甘油的轉(zhuǎn)化率為70.3%，2，3-環(huán)戊烯并吡啶的選擇性為81.6%。
采用本實(shí)施例工藝條件，反應(yīng)原料甘油廉價(jià)易得，既可以采用工業(yè)級(jí)純甘油，亦可采用生物柴油副產(chǎn)的粗甘油，解決了生物柴油副產(chǎn)甘油大量過剩的問題，保障了整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的可持續(xù)發(fā)展；而改性氧化鋁催化劑載體易得，制備方法簡單，易于操作，催化劑活性高，穩(wěn)定性好。將此改性氧化鋁催化劑用于以甘油、環(huán)戊酮和氨氣為原料合成2,3-環(huán)戊烯并吡啶的氣固相反應(yīng)，獲得很好的效果，催化劑價(jià)格便宜，反應(yīng)易實(shí)施，反應(yīng)條件溫和，具有很好的開發(fā)前景。
方法二：
4,5,6,7-四氫-2-氧代-3-甲酸環(huán)戊烯并吡啶的制備，反應(yīng)釜內(nèi)投入甲苯875kg、甲酸乙酯19kg、常溫?cái)嚢璧渭迎h(huán)戊酮15kg，保溫反應(yīng)，反應(yīng)完后加水69kg，分層。有機(jī)層194kg回收甲苯179kg，得殘液13kg由危廢公司處理，取水層加入1-甲酸基乙酰胺10kg，并回流一段時(shí)間，放料甩濾得第一步中間體20kg，甩濾殘液65kg，濾液蒸餾得蒸餾水回用60kg。
2-氯基-2,3-環(huán)戊烯并吡啶的制備，反應(yīng)釜內(nèi)投入第一步中間體20kg、20％的鹽酸200kg，回流反應(yīng)，反應(yīng)完后濃縮鹽酸2250kg，放料，自然析晶，甩料，有無組織排放的氯化氫2kg氣體，得第二步中間體14kg。
2,3-環(huán)戊烯并吡啶的制備，加氫釜內(nèi)投入乙醇35kg、催化劑1，攪拌下投入第二步中間體19kg，控制溫度在一定溫度之間反應(yīng)，至不再吸氫為止，加氫完畢后放料，回收催化劑，減壓濃縮乙醇至干。
[1] 李衛(wèi)鋒, 張志德, & 劉欽勝. (2008). 2,3-環(huán)戊烯并吡啶的合成與應(yīng)用進(jìn)展. 化工技術(shù)與開發(fā), 37(9), 28-33.
[2] 魏昭彬, 王濤, 王淑英, 李同信, 羅冬琦, & 劉長寶等. (2008). 2,3-環(huán)戊烯并吡啶的多相催化合成. 合成化學(xué), 16(2), 242-244.
[3] 王一軍. (2012). 20噸/年2,3-環(huán)戊烯并吡啶工業(yè)化生產(chǎn)工藝總結(jié). 當(dāng)代化工研究, 9(5), 31-38.