4316-97-6 / 4,6-二氯-5-甲基嘧啶的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

4,6-二氯-5-甲基嘧啶是一種有機(jī)中間體，可由甲基丙二酸乙酯與甲酰胺反應(yīng)制備得到4,6-二羥基-5-甲基嘧啶，然后再與三氯氧化磷氯代制備得到。

制備^[1]

第一步

首先，將18.9g的28％甲醇鈉的甲醇溶液與4.7g的甲酰胺快速混合，并將混合物回流加熱，在3小時(shí)內(nèi)向其中緩慢滴加30ml的含有5g甲基丙二酸乙酯的甲醇溶液。將該混合物在攪拌下進(jìn)一步加熱回流10小時(shí)，然后冷卻，將懸浮液減壓濃縮。然后，向殘余物中加入10ml水，將其用濃鹽酸酸化。抽濾得到的沉淀，減壓干燥，得到4，6-二羥基-5-甲基嘧啶。4,6-二羥基-5-甲基嘧啶，2.8克，¹H-NMR（DMSO-d6）：1.73（s，3H），7.90（s，1H）。

第二步

在0℃下，向反應(yīng)容器中加入2.8g的4，6-二羥基-5-乙基嘧啶，5.00g的三氯氧化磷和3.3g的二異丙基乙基乙胺，然后在80℃下攪拌2小時(shí)。4個(gè)小時(shí)。然后將混合物冷卻，倒入冰水中。將混合物進(jìn)一步攪拌30分鐘，然后用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，并先后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后將有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，得到4，6-二氯-5-甲基嘧啶2.4克。¹H-NMR：2.50（s，3H），8.63（s，1H）。

應(yīng)用^[2]

CN201310376770.1公開了一種4-氯-5-甲基嘧啶的制備方法，4-氯-5-甲基嘧啶是藥物合成中重要的中間體，可應(yīng)用于苯二氮卓類藥物的合成、辣椒素受體（VR1）的合成以及TRPV1的合成。包括如下步驟：向反應(yīng)器中加入A溶劑，室溫?cái)嚢柘侣尤胨想拢瑪嚢杈鶆蚝笤偌尤胨想沦|(zhì)量0.85~0.92倍量的4,6-二氯-5-甲基嘧啶，升溫至60℃~80℃反應(yīng)至薄層色譜檢測(cè)反應(yīng)完全，冷卻，抽濾，濾餅用150~180質(zhì)量份的蒸餾水清洗，烘干至恒重，得4-氯-5-甲基-6-肼基嘧啶；向反應(yīng)器中加入B溶劑，再加入蒸餾水及4-氯-5-甲基-6-肼基嘧啶，攪拌下加入4-氯-5-甲基-6-肼基嘧啶質(zhì)量2.2~2.8倍量的氧化汞進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度控制在20~60℃，反應(yīng)30~40分鐘,抽濾，用石油醚洗滌濾餅，所得濾液再用石油醚提取，用無水硫酸鈉干燥石油醚層，減壓蒸出溶劑，得產(chǎn)物4-氯-5-甲基嘧啶。本發(fā)明反應(yīng)步驟短、產(chǎn)品收率高、操作簡(jiǎn)單、成本低且安全環(huán)保。

參考文獻(xiàn)

[1]FromPCTInt.Appl.,2002024663,28Mar2002

[2][中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)]CN201310376770.1一種4-氯-5-甲基嘧啶的制備方法