149849-92-3 / 2-氯-4-嘧啶甲酸應用

背景及概述^[1][2]

2-氯-4-嘧啶甲酸中文別名2-氯嘧啶-4-甲酸，CAS號149849-92-3，化學式C₅H₃ClN₂O₂。分子量158.54300。密度1.579，熔點165-167°C (dec.)(lit.)，沸點273ºC at 760mmHg，閃點118.9ºC，折射率1.598，蒸氣壓0mmHg at 25°C。2-氯嘧啶-4-甲酸可以用于治療高磷血癥和合成苯磺酰胺吡唑激酶抑制劑的關鍵中間體。但是目前還沒有關于2-氯嘧啶-4甲酸合成的報道，因此有必要提供一種制備2-氯嘧啶-4甲酸的方法。如果吸入2-氯-4-嘧啶甲酸，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。

應用^[1-2]

2-氯嘧啶-4-甲酸可以用于治療高磷血癥和合成苯磺酰胺吡唑激酶抑制劑的關鍵中間體。還可用于進一步反應制備2-氯嘧啶-4-甲酰氯，具體步驟為：將12滴二甲基甲酰胺加入到3.0g（18.9mmol）2-氯嘧啶-4-甲酸在60ml亞硫酰氯中的溶液中。然后將反應物回流6小時。冷卻至室溫后，在旋轉蒸發器上除去過量的亞硫酰氯，蒸餾殘余物（沸點約100℃/ 1mbar）。得到2.95g產物，相當于所用的2-氯嘧啶-4-羧酸的產率為88％，其在接收燒瓶中結晶。產物的熔點為52.2°至53.1℃。

制備 ^[1-2]

方法1：一種制備2-氯嘧啶-4甲酸的方法，包括如下操作：

S1：將2-氯-4-甲基嘧啶鹽酸鹽和三氯氧磷進行脫鹽酸反應，分離得到2-氯-4-甲基嘧啶；具體操作為：將三氯化磷和2-氯-4-甲基嘧啶鹽酸鹽混合加熱至80℃，滴加三乙胺進行脫鹽酸反應，反應結束后降溫，降溫后將反應物倒入碎冰中分解三氯氧磷，隨 后加入二氯乙烷分散反應體系并用氫氧化鈉溶液調節PH為6～7，然后加入乙酸乙酯萃取分離回收有機相，對回收的有機相依次進行脫色、抽濾、蒸發濃縮處理得到2-氯-4-甲基嘧啶。

S2：將2-氯-4-甲基嘧啶和甲基氧化劑進行甲基氧化反應，分離得到2-氯嘧啶-4-甲酸。甲基氧化劑為高錳酸鉀或二氧化硒。具體操作為：將2-氯-4-甲基嘧啶、二氯六環、二氧化硒混合回流反應，反應結束后加溫至80℃以下并趁熱過硅藻土過濾，對過濾后的濾液進行濃縮并用冷氫氧化鈉溶液調節PH至8以上，然后加乙酸乙酯萃取分離回收水相，用濃鹽酸調節水相PH至2以下，隨 后用二氯甲烷萃取分離回收水相并濃縮至干，采用甲醇對濃縮后的產物進行回流提取，甲醇濃縮至半干后冷卻過濾得到2-氯嘧啶-4-甲酸。上述提供的2-氯嘧啶-4甲酸生產工藝，其可操作性強，原料易得，工藝條件易于控制，可用于工業化生產。

方法2：惡臭假單胞菌（DSM 6737）根據歐洲公開專利申請442,430進行培養，其中間二甲苯作為唯一的碳和能源，在礦物培養基中進行培養。通過生物反應器廢氣中的二甲苯測量將生長底物的劑量與對照物偶聯。在達到650nm的光密度達到650nm后，切斷生長基質的輸入，并將細胞懸浮液與5.0g（0.04mol）的2-氯-4-甲基-嘧啶混合。4.5小時后，不再能夠通過薄層色譜檢測初始材料。 2-氯-嘧啶-4-羧酸未進一步代謝。通過蒸發濃縮無細胞發酵溶液至100ml，用H 2SO 4調節pH至2.0，并用100ml乙酸乙酯萃取溶液各5次。將有機相蒸發至干，殘余物用水重結晶兩次。得到2.2g（0.014mol）2-氯-嘧啶-4-甲酸，相當于所用2-氯-4-甲基嘧啶的產率為28％。

主要參考資料

[1] CN201610605863.0一種制備2-氯嘧啶-4甲酸的方法

[2] Products of a microbiological process for the production of 2-halo-pyrimidine-4-carboxylic acids. US5591853