137862-53-4 / 纈沙坦的合成方法

背景及概述^[1]

纈沙坦(Valsartan)是一種臨床上使用廣泛的抗高血壓藥，具有副作用小，耐受性好的優勢，同時可以用于糖尿病、腎病患者的高血壓癥治療。

制備^[1]

向反應瓶中加入100mL纈沙坦氰基化物中間體的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液(含纈沙坦氰基化物中間體70g)，接著加入36g的無水氯化鋅及25g的疊氮化鈉，升溫至125～135℃下攪拌反應28小時，反應結束后，降溫至45～48℃，接著加入500mL甲基叔丁基醚及400mL 20％(w/w)氯化鈉水溶液，45～48℃下攪拌1小時，停止攪拌，靜置分層，分出水層，有機層在45～48℃下加入200mL的飽和食鹽水繼續洗滌攪拌2小時，分出水層，有機層再在相同的溫度下用200mL的飽和食鹽水繼續洗滌攪拌2.5小時，分出有機層。合并3次所分出的水層，用于后續的疊氮化物淬滅工序。

把上述最后分出的有機層轉移至另外反應瓶中，冷卻至10～15℃，接著加入55mL30％(w/w)NaOH水溶液及105mL水，攪拌反應15～20小時，靜置分去甲基叔丁基醚層，將水層的溫度進一步降低至0～10℃，滴加4mol/L鹽酸溶液至pH值為1～2，接著加入600mL乙酸乙酯，攪拌30分鐘后分去水層，接著于40℃下減壓蒸出350mL乙酸乙酯，若是水分含量高于0.4％則繼續加入200mL的新鮮乙酸乙酯(水分含量低于0.01％(w/w))后，再于40℃下減壓蒸出200mL乙酸乙酯，直到水分含量低于或等于0.4(w/w)％(最終水分含量為0.35％(w/w))，降溫至0～10℃，結晶10小時，過濾得纈沙坦粗品，不干燥直接投入纈沙坦成品結晶工序。

把上步得到的纈沙坦粗品投入反應瓶中，接著加入400mL乙酸乙酯，升溫至35～40℃下攪拌至溶解澄清，接著緩慢降溫至10～20℃，繼續結晶2小時，停止攪拌，過濾，接著再用30mL 10～15℃的乙酸乙酯洗滌，干燥得纈沙坦成品63.g，收率85％。

用GC-MS方法對纈沙坦成品中的N-亞硝基二甲胺(NDMA)進行檢測，用LC-MS方法對纈沙坦成品中的纈沙坦雜質K及纈沙坦N-氯代物進行檢測，檢測結果均為未檢出(雜質濃度低于檢測方法的靈敏度，未出峰)。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201810784104.4 一種纈沙坦的合成方法