24390-14-5 / 鹽酸多西環素的制備和制劑

背景及概述^[1]

鹽酸多西環素是一種廣譜半合成四環素類抗生素，主要用于敏感的革蘭陽性菌和革蘭陰性桿菌所致的上呼吸道感染、扁桃體炎、膽道感染、淋巴結炎、蜂窩組炎等，也用于治療斑疹傷寒、羌蟲病、支原體肺炎等，尚可用于治療霍亂，也可用于預防惡性瘧疾和鉤端螺旋體感染。該藥水溶性強，吸收好，分布廣，臨床應用較多且效果好。獸藥臨床主要用于畜禽呼吸道疾病，大腸桿菌，沙門氏菌等的治療。

鹽酸多西環素干燥條件下穩定，但遇光易變色，在酸性及堿性條件下都不穩定，易發生水解，從而影響其作用。而且其水溶酸性較強，對胃的刺激也較大，因而在一定程度上限制了鹽酸多西環素的應用。

制備^[1]

一種鹽酸多西環素的制備方法，包括以下步驟：

（1）制氯代退熱冰

在3 L的搪玻璃反應罐中，放入0.82 L飲用水，投入150 g小蘇打，調節PH8-9，開啟攪拌30分鐘左右，再投入退熱冰231 g，夾層開冷凍降溫至10-15 ℃。緩緩沿罐壁加入計量的次氯酸鈉，控制溫度不得超過15 ℃，加完后攪拌60分鐘，終點到達后，放料甩濾。用飲用水洗滌濾餅到pH為7。將濾餅充分甩干1小時，即制得氯代退熱冰，放入冷庫備用。

（2）制土霉素氯化物—11-α-氯-6,12-半縮酮土霉素

在1L搪玻璃反應罐中加入0.45 L甲醇，攪拌下投入50 g土霉素堿，當懸浮液變稠后緩慢加入計量的甲醇-氨，攪拌降溫至-10 ℃，一次加入25 g步驟（1）中制得的氯代退熱冰，讓溫度自然回升。繼續攪拌反應25分鐘，料液放入離心機中進行甩濾，甩干后用甲醇洗滌反應罐及濾餅，濾餅繼續甩干25～40分鐘，得氯代物11-α-氯-6,12-半縮酮土霉素，濾液回收甲醇和退熱冰。氯代物11-α-氯-6,12-半縮酮土霉素出離心機后，經顆粒機粉碎進行氣流烘干，該步收率99.2%。

（3）脫水制得11-α-氯-6,12-半縮酮土霉素對甲苯磺酸鹽

將步驟（2）得到的氣流烘干后的氯代物11-α-氯-6,12-半縮酮土霉素加入成鹽罐，然后稱取對甲苯磺酸200 g投入成鹽罐，控制反應溫度0-5 ℃，加入乙醇0.1 L，開動攪拌，使對甲苯磺酸全部溶解，停止攪拌。加入氫氟酸，中和成鹽罐中的液體，中和完畢后，濾除氟化物，用乙醇分次洗滌粘附在氟化物上的料液，甩干，然后開動成鹽攪拌，將濾液壓入，待結晶析出后停止攪拌，夾層通入冷液，靜置8小時以上。甩濾結晶，用0.1 L乙醇分3～4次洗滌濾餅，甩濾1小時，濾液回收乙醇，得到脫水物11-α-氯-6,12-半縮酮土霉素對甲苯磺酸鹽，收率為79%。

（4）制6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽

在氫化反應器中加入計量好的飲用水0.7 L、乙醇0.7 L，控制反應溫度45-50 ℃，啟動攪拌投入稱量好的1∕6批鈀碳、步驟（3）制得的11-α-氯-6,12-半縮酮土霉素對甲苯磺酸鹽450 g攪拌成糊狀，關閉攪拌，然后上緊氫化反應罐罐蓋，開啟氫化反應罐的真空閥門。在攪拌下于55～60℃，加入稱好的磺基水楊酸380 g，繼續攪拌10 min，靜止10～12小時，溫度在30℃以下時，即可甩濾，得到的濾餅即為6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽，該步收率60.5%。

（5）堿化反應制得α-6-脫氧土霉

將乙醇抽入轉化罐中，加適量純化水，使乙醇含量在60～70%，開動攪拌，投入步驟（4）所制得的6-脫氧土霉素磺基水楊酸鹽，開冷凍降至5 ℃，將物料攪拌成均勻的糊狀物。加入氨水，調節pH值5.9～6.3，使物料溶解，溫度控制在10～12 ℃，繼續攪拌5分鐘，pH值穩定不變，停止攪拌，即可放料過濾。過濾完畢，結晶罐開動攪拌，升溫至35～40 ℃，保溫攪拌20～30分鐘，結晶，甩濾。

將母液充分甩干，然后用乙醇洗滌，繼續甩濾30～50分鐘，得到的濾餅即為α-6-脫氧土霉，收率為86%。

（6）成鹽反應制得鹽酸多西環素

將步驟（5）中得到的α-6-脫氧土霉，加入成鹽反應器中，然后加入0.5 L乙醇，開動攪拌，投入游離堿，通蒸汽升溫至35 ℃，關閉蒸汽，攪拌5分鐘，溫度約升至45 ℃。加入計量的CP鹽酸，溫度上升到55 ℃～60 ℃，保溫20～30分鐘，降溫，降至室溫即可甩濾。將母液充分甩干，然后用乙醇洗滌濾餅3到4遍，繼續甩濾30～50分鐘，濾餅出離心機送烘干室烘干，得到鹽酸多西環素，為晶體狀物質，純度為99.5%，收率89%。

制劑^[2]

片劑式鹽酸多西環素的制備工藝，包括以下步驟：

1）、鹽酸多西環素的在制備：將5g鹽酸多西環素采用球磨機研磨成粉末，再將粉末溶解于水中配置成溶液A；所述鹽酸多西環素中多西環素的百分含量為15%；將10g乙基纖維素溶解于乙醇中配置成溶液B；在攪拌的前提下，逐漸將溶液A傾倒在溶液B中，溶液A在溶液B分散后形成乳劑C；將明膠與60℃水浴中溶于蒸餾水，制成保護液D，恒溫30℃待用；在攪拌的前提下將乳劑C滴加到保護液D中形成溶液E，水浴由30℃升至50℃，攪拌使有機溶劑揮發；然后E進行抽濾、水洗得到鹽酸多西環素濕品；然后干燥得到白色粉末狀的鹽酸多西環素；

2）、將制備的鹽酸多西環素濕品烘干并研磨成粉末；

3）、鹽酸多西環素的壓片工藝：將干燥后的鹽酸多西環素粉末加入與之配合的輔料，采用混勻設備將鹽酸多西環素粉末以及輔料混勻，采用壓片機對混合后的粉末進行壓片處理；再然后，將藥片進行鋁塑包裝處理；最后，進行外包裝處理；所述輔料采用無水乳糖作為稀釋劑，羧甲基淀粉鈉作為崩解劑，微粉硅膠作為助流劑。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201710466136.5 一種鹽酸多西環素的制備方法和由此方法制備的鹽酸多西環素

[2] [中國發明] CN201510707504.1 片劑式鹽酸多西環素的制備工藝