在工藝開發(fā)過(guò)程中，堿作為一類試劑是不可或缺的，根據(jù)功能性分類，上一篇已經(jīng)做了小結(jié)，這一篇我們具體來(lái)說(shuō)說(shuō)三乙胺與二異丙基乙胺的比較和選擇，這兩個(gè)堿基本上是應(yīng)用最廣泛的兩種堿。

三乙胺是一種弱堿，其pka（共軛酸）為10.75，常用做縛酸劑。

三乙胺除了做普通的縛酸劑外，還有兩個(gè)組合。一個(gè)是三乙胺與氯化鎂組合，可以運(yùn)用于具有β-羰基官能團(tuán)的反應(yīng)，氯化鎂與兩個(gè)羰基絡(luò)合，增加羰基的吸電子能力，三乙胺拔除兩個(gè)羰基之間α氫，代替更強(qiáng)的堿。如下面兩個(gè)方程式。

這個(gè)過(guò)程需要有一定量的水參與，原位生成氫氧化鋰。

對(duì)于另外一個(gè)堿二異丙基乙胺其pka與三乙胺相近，堿性相當(dāng)，但是結(jié)構(gòu)相對(duì)更穩(wěn)定一些。在很多合成過(guò)程與三乙胺可以互換，對(duì)反應(yīng)基本不影響。那么兩者的主要差異在哪兒呢？

一：穩(wěn)定性，在酰基化反應(yīng)過(guò)程做縛酸劑時(shí)，三乙胺易于酰基發(fā)生酰基化反應(yīng)，同時(shí)脫去一個(gè)乙基。而二異丙基乙胺相對(duì)較為穩(wěn)定。

二：相應(yīng)鹽的溶解性，如三乙胺的鹽酸鹽，一般不溶于有機(jī)溶劑，如果產(chǎn)品也在反應(yīng)溶劑中析出的話嗎，就會(huì)得到三乙胺鹽酸鹽與產(chǎn)品的混合物。而二異丙基乙胺的鹽酸鹽或醋酸鹽在很多溶劑中是可以溶解，此種情況下直接過(guò)濾即可得到產(chǎn)品。如果產(chǎn)品易溶于反應(yīng)溶劑，那么此時(shí)選擇三乙胺做縛酸劑，即可與產(chǎn)品分離。

在4，6-dichloro-5-methoxypyrimidine 19和哌嗪20的胺化反應(yīng)中，使用DIPEA做堿能夠得到想要的產(chǎn)物21，并且產(chǎn)物21從混合液中直接結(jié)晶析出，其產(chǎn)率為85%，純度100% 。副產(chǎn)物DIPEA·HCl在過(guò)濾后仍然保留在母液中。但是，使用Et₃N做堿的時(shí)候，產(chǎn)物21會(huì)被Et₃N·HCl污染，因?yàn)镋t₃N·HCl在乙腈中的溶解度很差。

所以選擇縛酸劑的堿應(yīng)考慮以下四個(gè)方面：

1、堿性 足夠的堿性與質(zhì)子酸生成穩(wěn)定的鹽

2、穩(wěn)定性 有機(jī)堿易發(fā)生酰基化和烷基化。

3、在反應(yīng)溶劑中的溶劑型，與產(chǎn)物分離的簡(jiǎn)便性。

4、如果溫度較高，還應(yīng)考慮沸點(diǎn)。