933-48-2 / 順式-3,3,5-三甲基環己醛的應用

背景及概述^[1]

環扁桃酯藥物適應癥為用于缺血性腦血管疾病、腦動脈硬化癥、腦外傷后遺癥、肢端動脈痙攣癥、手足發紺、閉塞性動脈內膜炎、內耳眩暈癥等。單次或連續給藥均可增加腦、心、腎及四肢血流量。能直接松弛血管平滑肌使血管擴張，對腦、腎、血管及冠狀動脈有選擇性的持續擴張作用，從而使血流量增加。本品尚能促進側支循環。對呼吸、心率、心排血量、心肌氧耗量、血壓等幾乎無影響。口服吸收快而完全，10～15分鐘起效，1.5小時血濃度達峰值，可維持4～6小時。

順-3,3,5-三甲基環己醇(順式-3,3,5-三甲基環己醛)作為環扁桃酯藥物中間體，其合成方法優劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。由3,3,5-三甲基環己-2-烯-1-酮(異佛爾酮)經堿性催化氫化反應制成順式3,3,5-三甲基環己醇，但是該反應中生產的順式醇中含有一定量的反式醇，故制備順式醇時，需要在氫化反應后再進行反式醇差向異構化處理，以提高順式醇的組分含量。整個反應過程復雜，雜質含量較高，收率不到70％。因此，為提高反應收率，有必要提出一種新的合成方法。

制備^[1]

一種環扁桃酯藥物中間體順-3,3,5-三甲基環己醇(順式-3,3,5-三甲基環己醛)的合成方法，按照以下步驟進行：

A、在反應容器中加入1,5,5-三甲基環己烯-3-酮(2)0.51mol,質量分數為37％的2-氨基-5-氯苯甲酸溶液600ml,降低溶液溫度至0℃，控制攪拌速度在110rpm；

B、緩慢加入鋰粉末1.38mol,加入時間控制在120min,加完后繼續反應90min,然后緩慢升溫至16℃，升溫過程控制在50min；

C、溶液減壓濃縮，濃縮液加入到230ml質量分數為28％的溴化鉀溶液中，加入100ml質量分數為38％的草酸溶液，質量分數為57％的二甲胺溶液提取7次，合并提取液，依次用質量分數為48％的乙酸乙酯溶液洗滌，質量分數為60％的丁酮溶液洗滌，氯化鈣脫水劑脫水，1.7kPa減壓蒸餾，收集80-86℃的餾分，在質量分數為88％的環己烷溶液中重結晶，得晶體順-3,3,5-三甲基環己醇(順式-3,3,5-三甲基環己醛)64.45g，收率89％。

主要參考資料

[1]CN201610292626.3一種環扁桃酯藥物中間體順-3,3,5-三甲基環己醇(順式-3,3,5-三甲基環己醛)的合成方法