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間氟苯甲醚是一種重要的化工中間體，主要應(yīng)用于制備液晶、醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體。
目前，已見文獻(xiàn)報(bào)道制備間氟苯甲醚工藝主要有兩種：一種為采用間氨基苯甲醚經(jīng)希曼反應(yīng)制備間氟苯甲醚，其反應(yīng)方程式為：
這種工藝其合成方法熱解過程危險(xiǎn)，操作條件苛刻，工業(yè)化難度大，反應(yīng)總收率偏低，單耗高。
CN201610592234.9提供一種生產(chǎn)成本低、易于工業(yè)化的間氟苯甲醚 的制備方法。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
一種間氟苯甲醚的制備方法，其特殊之處在于：包括以下步驟：
（1）向反應(yīng)釜中加入甲醇，升溫至20～60℃加入氫氧化鉀，保溫；
（2）繼續(xù)向反應(yīng)釜中加入二甲基亞砜和氯化亞銅，升溫，加入間二氟苯后反應(yīng)14～18h，反應(yīng)方程式為：
（3）向反應(yīng)產(chǎn)物中加水蒸餾得粗產(chǎn)品，進(jìn)一步精餾得間氟苯甲醚。
本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明以間二氟苯為原料一步醚化法制備間氟苯甲醚，原料易得、便宜，步驟少，操作簡(jiǎn)單，無需高壓的設(shè)備，大大降低了原料成本和生產(chǎn)成本，產(chǎn)物收率可達(dá)到80%以上，遠(yuǎn)高于以往工藝所得到的收率，適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
農(nóng)藥是指在農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中，為保障、促進(jìn)植物和農(nóng)作物的成長，所施用的殺蟲、殺菌、殺滅有害動(dòng)物（或雜草）的一類藥物統(tǒng)稱。特指在農(nóng)業(yè)上用于防治病蟲以及調(diào)節(jié)植物生長、除草等藥劑。現(xiàn)有的農(nóng)藥易在植物及人體中不斷積累，存在安全隱患，因此，需要提供一種環(huán)保無公害農(nóng)藥配方以滿足使用需求。
CN201710314064.2提供了一種環(huán)保無公害農(nóng)藥配方，由如下按照重量份的原料組成：呋蟲胺10~18份、吡唑醚菌酯10~15份、咯菌腈20~27份、氟磺胺草醚10~15份、聯(lián)苯菊酯10~20份、蓖麻油5~12份、間氟苯甲醚2~10份、丙基多殺霉素6~14份、山艾樹皮10~17份、 雙氯磺草胺10~15份、2-氟萘3~8份和穩(wěn)定劑1~5份。該種環(huán)保無公害農(nóng)藥配方成分配比合理，安全無毒，易于儲(chǔ) 存，不污染環(huán)境，殺蟲效果好，保質(zhì)期長，生產(chǎn)成本低。
動(dòng)脈硬化是導(dǎo)致很多疾病和死亡的主要原因，以發(fā)達(dá)國家最為嚴(yán)重。增加高密度脂蛋白可以有效減少突發(fā)性腦血管疾病，目前最有效的藥物之一是安塞曲匹 (Anacetrapib),作為膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）抑制劑應(yīng)用于臨床。4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸是安塞曲匹的重要結(jié)構(gòu)單元。CN201610011058.5公開了一種合成4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法。從間氟苯甲醚出發(fā)，與碘反應(yīng)發(fā)生碘化，接著與異丙基硼酸進(jìn)行催化偶聯(lián)，最后在 TEMPLi或TEMPMgCl條件下選擇性去質(zhì)子硼化，水解后得到產(chǎn)物。
第一步：加入間氟苯甲醚、雙氧水和乙醇攪拌均勻后，分批加入碘，滴加完畢，反應(yīng) 液溶清，繼續(xù)保溫反應(yīng)1-5小時(shí)，直到檢測(cè)反應(yīng)完全，加入飽和NaHSO3淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯分層，有機(jī)層飽和氯化鈉洗，蒸餾至干得到2-氟-4-甲氧基碘苯；
第二步：將2-氟-4-甲氧基碘苯、異丙基硼酸、堿水溶液和DME加入反應(yīng)瓶后，氮?dú)夤娜腠撁嫦鲁酰詈蠹尤氪呋瘎郎刂?0℃至100℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，分層，水層再次采用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，飽和氯化鈉洗，蒸干溶劑后，加入甲苯再蒸餾一次得到2-氟- 4-甲氧基異丙苯；
第三步：加入無水溶劑和2,2,6,6-四甲基哌啶，控溫至-78oC至-20oC，滴加正丁基鋰或異丙基氯化鎂，隨后加入2-氟-4-甲氧基異丙苯。去質(zhì)子完畢后，加入硼酸三甲酯，反應(yīng) 結(jié)束后，加入鹽酸淬滅，分層，乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，蒸干后加入甲醇溶清后，再 加入水析出，甲基叔丁基醚和正庚烷混合溶劑打漿，得到類白色固體產(chǎn)品4-氟-5-異丙基- 2-甲氧基苯硼酸，三步收率42-48%。
該方法合成路線設(shè)計(jì)合理，采用間氟苯甲醚作為起始原料三步方法完成了4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸合成，第一步中采用大位阻的碘提高了鹵代時(shí)選擇性，第三步采用大位阻堿去質(zhì)子提高去質(zhì)子選擇性，從而保證了整個(gè)合成的效率。
[1] CN201610592234.9 一種間氟苯甲醚的制備方法
[2] CN201710314064.2 一種環(huán)保無公害農(nóng)藥配方
[3] CN201610011058.5 一種合成4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯硼酸的方法