175481-36-4 / 拉科酰胺的藥理機(jī)制

拉科酰胺（Lacosamide）是德國(guó)Schwarz　BioSciences公司研發(fā)的治療癲癇和神經(jīng)性疼痛的藥物。日前，2008年9月歐盟批準(zhǔn)UCB公司的拉科酰胺片（lacosamide）上市，用于輔助治療16歲及以上有或無(wú)繼發(fā)性癲癇大發(fā)作患者的癲癇部分發(fā)作。2008年10月表示美國(guó)FDA已批準(zhǔn)拉科酰胺上市作為一種輔助藥物與其它藥物聯(lián)合用于癲癇部分性發(fā)作。Vimpat獲準(zhǔn)上市的有2種劑型：薄膜片（50、100、150和200mg／片）、注射液（10mg／mL，20ml／支），當(dāng)患者不宜口服時(shí)可采用推注給藥。

適應(yīng)證

作為一種輔助治療藥物，用于16歲及以上青少年和成人癲癇患者部分發(fā)作性癲癇（伴或不伴繼發(fā)性全身性發(fā)作）的治療。

其他臨床應(yīng)用參考

1.用于17歲及17歲以上患者癲癇部分性發(fā)作的單藥治療或輔助治療。（FDA批準(zhǔn)適應(yīng)證）

2.用于難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。

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注意事項(xiàng)

給藥方式說(shuō)明

1.口服給藥

（1）本藥可伴或不伴食物服用。
（2）口服溶液的給藥應(yīng)采用經(jīng)校準(zhǔn)的儀器精密定量。

2.靜脈滴注 本藥注射液可直接或經(jīng)稀釋后使用，已配制的稀釋液于室溫下保存應(yīng)不超過(guò)4小時(shí)。

3.其他 本藥由口服給藥轉(zhuǎn)為靜脈滴注給藥時(shí)應(yīng)維持日劑量不變。靜脈滴注結(jié)束后轉(zhuǎn)為口服給藥時(shí)應(yīng)維持日劑量和給藥頻率不變。

注射液的配制

靜脈滴注液：本藥注射液可使用5%葡萄糖注射液、乳酸林格注射液、0.9%氯化鈉注射液稀釋。

用藥警示

1.用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)患者是否出現(xiàn)抑郁或抑郁惡化、情緒或行為異常改變、自殺想法或行為。

2.突然撤藥可致癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)增加，逐漸減量至停藥的時(shí)間至少為1周。

用藥前后及用藥時(shí)應(yīng)當(dāng)檢查或監(jiān)測(cè)

有傳導(dǎo)障礙或嚴(yán)重心臟病的患者，用藥前和用藥達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度后應(yīng)監(jiān)測(cè)心電圖。

制劑注意事項(xiàng)

1.阿司帕坦：本藥口服溶液含阿司帕坦（可代謝為苯丙氨酸）。

2.丙二醇：本藥口服溶液含丙二醇，大量攝入可能引起毒性（包括高滲透壓、乳酸性酸中毒、癲癇發(fā)作、呼吸抑制），應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

牙科用藥信息

本藥可延長(zhǎng)PR間期并引起心臟傳導(dǎo)異常，牙科治療時(shí)使用血管收縮藥應(yīng)謹(jǐn)慎。

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成人用法與用量

【國(guó)外用法用量參考】

成人

◆常規(guī)劑量

·癲癇部分性發(fā)作的單藥治療

1.口服給藥 初始劑量為一次100mg，一日2次；每周增加日劑量100mg，每日分2次給藥，直至日劑量達(dá)300-400mg。或開(kāi)始時(shí)給予200mg的負(fù)荷劑量，頓服。約12小時(shí)后，一次100mg，一日2次給藥，連用1周。根據(jù)個(gè)體應(yīng)答和耐受性，可每周增加日劑量100mg，每日分2次給藥，必要時(shí)直至日劑量達(dá)300-400mg。由其他抗癲癇藥的單藥治療轉(zhuǎn)為本藥的單藥治療時(shí)，本藥使用維持劑量（日劑量300-400mg，分2次給藥）3日后，前一抗癲癇藥方可逐步減量，且減量至停藥的時(shí)間至少為6周。

2.靜脈滴注 用量參見(jiàn)"口服給藥"項(xiàng)。滴注時(shí)間為15-60分鐘，30-60分鐘效果更佳，連續(xù)用藥應(yīng)不超過(guò)5日。

·癲癇部分性發(fā)作的輔助治療

1.口服給藥 初始劑量一次50mg，一日2次；每周增加日劑量100mg，每日分2次給藥，直至日劑量達(dá)200-400mg。或開(kāi)始時(shí)給予200mg的負(fù)荷劑量，頓服。約12小時(shí)后，一次100mg，一日2次給藥，連用1周。根據(jù)個(gè)體應(yīng)答和耐受性，可每周增加日劑量100mg，每日分2次給藥，必要時(shí)直至日劑量達(dá)400mg。

2.靜脈滴注 用量參見(jiàn)"口服給藥"項(xiàng)。滴注時(shí)間為15-60分鐘，30-60分鐘效果更佳，連續(xù)用藥應(yīng)不超過(guò)5日。

·難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)

1.靜脈給藥 先靜脈給予本藥200-400mg，隨后給予維持劑量一日200-600mg，分2次使用。

◆腎功能不全時(shí)劑量

輕度至中度腎功能損害者無(wú)需調(diào)整劑量。重度腎功能損害[肌酐清除率（Ccr）≤30ml/min]者和終末期腎病（ESRD）患者的推薦最大日劑量為300mg。所有腎功能損害者均應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整劑量。若腎功能損害者使用強(qiáng)效細(xì)胞色素P450（CYP） 3A4、CYP 2C9抑制藥，本藥暴露量可顯著升高，可能需減少本藥劑量。

◆肝功能不全時(shí)劑量

輕度至中度功能肝損害者的推薦最大日劑量為300mg。所有肝功能損害者均應(yīng)謹(jǐn)慎調(diào)整劑量。若肝功能損害者使用強(qiáng)效CYP 3A4、CYP 2C9抑制藥，本藥暴露量可顯著升高，可能需減少本藥劑量。
◆老年人劑量

老人用藥的有效性尚不明確。老年患者無(wú)需調(diào)整劑量，應(yīng)謹(jǐn)慎增加劑量。

◆透析時(shí)劑量

4小時(shí)血液透析治療后，應(yīng)考慮追加最高50%的劑量。

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兒童用法與用量

17歲以下兒童用藥的安全性和有效性尚不明確。

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妊娠與哺乳期用藥

妊娠期婦女

尚無(wú)妊娠期婦女用藥充分、嚴(yán)格的對(duì)照研究數(shù)據(jù)，妊娠期婦女用藥前應(yīng)權(quán)衡利弊。

哺乳期婦女

尚不明確本藥是否隨人類(lèi)乳汁排泄，哺乳期婦女應(yīng)停止哺乳或停止用藥。

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禁忌證與慎用

【禁忌證】

尚不明確。

【慎用】

1.有傳導(dǎo)障礙（如顯著的Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯、Ⅱ度或完全性房室傳導(dǎo)阻滯、未安裝起搏器的病竇綜合征、鈉離子通道病）的患者。

2.嚴(yán)重心臟疾病（如心肌缺血、心力衰竭、結(jié)構(gòu)性心臟病）患者。

（以上均選自國(guó)外資料）

藥理機(jī)制

藥效學(xué)

本藥確切的抗癲癇機(jī)制尚不明確。體外研究顯示，本藥可選擇性促進(jìn)電壓門(mén)控鈉通道緩慢失活，有助于使過(guò)度興奮的神經(jīng)元細(xì)胞膜穩(wěn)定和抑制重復(fù)性神經(jīng)元放電。

藥動(dòng)學(xué)

本藥口服給藥后吸收完全，達(dá)峰時(shí)間為1-4小時(shí)。一日2次，連續(xù)給藥3日后達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。本藥的絕對(duì)生物利用度約為100%，食物對(duì)本藥吸收無(wú)影響。本藥?kù)o脈滴注結(jié)束時(shí)達(dá)血藥峰濃度。血漿蛋白結(jié)合率小于15%，分布容積（Vd）約為0.6L/kg。本藥主要經(jīng)CYP 3A4、CYP 2C9、CYP 2C19代謝。給藥量的95%隨尿液排泄，小于0.5%的給藥量隨糞便排泄。原形藥物的消除半衰期約為13小時(shí)。

遺傳、生殖毒性與致癌性

◆遺傳毒性 本藥的體外Ames試驗(yàn)、小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)的結(jié)果為陰性，體外小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)結(jié)果為陽(yáng)性。

◆生殖毒性
（1）給予雄性或雌性大鼠本藥[以AUC計(jì)，暴露量約為人類(lèi)推薦最大日劑量（MRHD）400mg時(shí)暴露量的2倍]，未見(jiàn)對(duì)生育力的不良影響。
（2）于器官形成期經(jīng)口給予大鼠本藥一日20mg/kg、75mg/kg、200mg/kg（以AUC計(jì)，約為MRHD時(shí)暴露量的2倍），給予家兔一日6.25mg/kg、12.5mg/kg、25mg/kg（以AUC計(jì)，約為MRHD時(shí)暴露量的1倍），均未見(jiàn)致畸性，但最高劑量組可見(jiàn)大鼠和家兔的母體毒性及大鼠胚胎-胎仔死亡。
（3）于妊娠期、分娩期及哺乳期經(jīng)口給予大鼠本藥一日25mg/kg、70mg/kg、200mg/kg，最高劑量組可見(jiàn)圍產(chǎn)兒死亡率增加、后代體重下降。無(wú)產(chǎn)前及產(chǎn)后發(fā)育毒性的劑量為一日70mg/kg，約相當(dāng)于MRHD時(shí)暴露量。（4）經(jīng)口給予仔鼠和幼鼠本藥一日30mg/kg、90mg/kg、180mg/kg，可見(jiàn)大腦重量減低和長(zhǎng)期性神經(jīng)行為改變（如曠場(chǎng)行為改變、學(xué)習(xí)和記憶能力受損），無(wú)發(fā)育神經(jīng)毒性的劑量約為MRHD時(shí)暴露量的0.5倍。

◆致癌性 按一日1次經(jīng)口給予小鼠和大鼠本藥（以AUC計(jì)，暴露量分別約為MRHD時(shí)暴露量的1倍和3倍），為期104周，未見(jiàn)致癌性。

藥物相互作用

延長(zhǎng)PR間期的藥物（如β-腎上腺素受體阻斷藥、鈣通道阻滯藥）：

結(jié)果：合用有引起房室傳導(dǎo)阻滯、心動(dòng)過(guò)緩的風(fēng)險(xiǎn)。

處理：合用應(yīng)謹(jǐn)慎。

不良反應(yīng)及處置

1.心血管系統(tǒng) 心悸，PR間期延長(zhǎng)，Ⅰ度、Ⅱ度及完全性房室傳導(dǎo)阻滯，房性心律失常（心房顫動(dòng)和撲動(dòng)），暈厥。

2.肌肉骨骼系統(tǒng) 挫傷、肌肉痙攣。

3.免疫系統(tǒng) 多器官過(guò)敏反應(yīng)（腎炎、肝炎等）。

4.神經(jīng)系統(tǒng) 頭暈、失眠、頭痛、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)、眩暈、步態(tài)異常、震顫、眼球震顫、平衡障礙、記憶障礙、酒醉感、感覺(jué)異常、認(rèn)知障礙、感覺(jué)減退、構(gòu)音困難、注意力不集中、小腦綜合征、意識(shí)模糊、意識(shí)喪失。

5.精神 易激惹、情緒改變、情感低落、抑郁、自殺意念、自殺行為。上市后還有精神病性障礙、激越、攻擊性、幻覺(jué)的報(bào)道。

6.肝臟 丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。

7.胃腸道 惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、消化不良、口干、口腔感覺(jué)減退、口腔感覺(jué)異常。

8.血液 中性粒細(xì)胞減少、貧血。上市后還有粒細(xì)胞缺乏的報(bào)道。

9.皮膚 皮膚裂傷、皮膚瘙癢、滴注部位反應(yīng)（如疼痛、不適、刺激、紅斑）、多汗。上市后還有血管神經(jīng)性水腫、皮疹、蕁麻疹、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥的報(bào)道。

10.眼 復(fù)視、視物模糊。

11.耳 耳鳴。

12.其他 虛弱、疲乏、發(fā)熱、外傷、中毒、跌倒、胸痛。

不良反應(yīng)的處理方法

如懷疑出現(xiàn)多器官過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)停藥并進(jìn)行替代治療。

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藥物過(guò)量

過(guò)量的表現(xiàn)

上市后有單劑本藥急性過(guò)量（≥1000mg）導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)障礙、意識(shí)模糊、意識(shí)水平下降、癲癇發(fā)作（全身性強(qiáng)直陣攣性癲癇發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)）的報(bào)道。

過(guò)量的處理

1.尚無(wú)本藥過(guò)量的特效解毒藥。過(guò)量時(shí)應(yīng)采取標(biāo)準(zhǔn)凈化法。常規(guī)支持護(hù)理包括監(jiān)測(cè)生命體征及臨床狀態(tài)。

2.標(biāo)準(zhǔn)血液透析法可顯著清除（4小時(shí)內(nèi)全身暴露量下降50%）本藥。