87392-05-0 / (R)-四氫呋喃甲酸的制備及應用

背景^[1]

(R)-四氫呋喃甲酸是一個重要的醫藥中間體，它的立體異構體的有效性引起了人們的注意。P.C.Belanger等《(Can.J.Chem.61，1383(1983)》首先報道了對該化合物的一個有效的拆分方法。但該方法中使用了毒性極大、價格昂貴的馬錢子堿(Brucinedihydrate)作為拆分劑，另外該法中還存在產物的收率很低、拆分劑的回收率低等問題。為使這些問題獲得解決，使這種拆分過程能夠適應工業化生產的需求，研究者們從拆分劑、反應溶劑等方面作了大量的研究。

(R)-四氫呋喃甲酸

應用^[3]

(R)-四氫呋喃甲酸可用于制備唑嗪類治療高血壓藥物阿夫唑嗪,特拉唑嗪,治療前列腺癌藥物,以及合成頭孢類抗生素中間體和手性助劑(R)-乙酰四氫呋喃.目前國內僅生產呋喃甲酸,尚沒有生產(R)-四氫呋喃甲酸,進口產品的價格高達4500元/kg,拆分后的R-四氫呋喃甲酸的價格更是高達1500美元/b.現在國內對唑嗪類產品的研究活躍,生產廠家較多,將對(R)-四氫呋喃甲酸有較大需求。

制備N-3-氯丙基-2-四氫呋喃甲酰胺

在有機堿的條件下，3-鹵代丙胺和(R)-四氫呋喃甲酸在溶劑中發生縮合反應，得到N-3-氯丙基-2-四氫呋喃甲酰胺(II)，反應溫度為-10℃～100℃，反應時間為6～28小時。

制備^[2]

拆分劑(+)-二甲氯霉胺的制備

將35g(0.165mol)D-(+)-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇在冷卻攪拌下，分批加到40ml85％的甲酸中，然后滴加35ml37％甲醛，反應混合物在100℃浴溫中攪拌反應6小時。自然冷卻后，加入4NHCI40ml，減壓濃縮至甲醛蒸盡。殘液用30％NaOH調至pH＝9，有大量黃色晶體析出，抽濾，固體用水洗滌二次，真空干燥后，用苯重結晶(1g/ml)，得到(+)-二甲氯霉胺為淡黃色針狀晶體，產量36～38克，產率91～96％，m.p＝97～98℃，[α]25°＝+27°(C＝1，CH3OH)。

(R)-四氫呋喃甲酸的制備

將24g(0.1mol)(+)-二甲氯霉胺溶入105ml甲酸與乙酸乙酯(1∶2)的混合溶劑中，在60～70℃浴溫中，攪拌下，將溶于15ml上述混合溶劑的11.6g(0.1mol)(±)-2-四氫呋喃甲酸溶液滴入，滴完后，繼續攪拌反應0.5小時，靜置。過濾生成的淡黃色方形晶體，為(+)胺·(-)酸鹽，重量14克，母液濃縮至80ml，靜置、冷卻、過濾，又得晶體2克(收集母液，以用作(R)-四氫呋喃甲酸，產率90％，[α]25°＝+16.5°(C＝1，CH3OH)。

將上述晶體溶入10ml水和20ml乙酸乙酯的混合溶劑中，攪拌下滴加40％NaOH水溶液，至pH＝9左右。分出有機層，水層再用乙酸乙酯萃取四次(20ml/次)，合并有機層，用硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑，殘留固體用苯重結晶?；厥盏讲鸱謩?+)-二甲氯霉胺10克(92％)。水層用6NHCI調至pH＝1～2后，再用乙酸乙酯萃取5次(30ml/次)，合并有機層，用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑，再減壓蒸餾，收集99～100℃/300Pa餾分，得無色的(R)-四氫呋喃甲酸4.4克，產率85％。

主要參考資料

[1]王榮耕. (2002). 四氫呋喃甲酸. 精細與專用化學品, 10(20), 19-20.

[2] 劉文崢, 李正化. 2-〔4(s)-4-酚胺基-3-氧代-2-異噁唑烷基〕-5-氧代-2-四氫呋喃甲酸鈉類化合物的合成[J]. 中國抗生素雜志, 1992(6):411-416.

[3] 劉波, 陳良, & 高劍南.光學活性2-四氫呋喃甲酸的制備.