61072-56-8 / 4-氯-2-氟苯甲基酯的制備和應用

背景及概述^[1]

4-氯-2-氟苯甲基酯是一種有機中間體，可由4-氯-2-氟苯甲酸為原料先還原得到(4-氯-2-氟苯基)甲醇，然后氧化得到4-氯-2-氟苯甲基酯。

制備^[1]

(4-氯-2-氟苯基)甲醇的制備：

在0℃下，向在THF(15ml)中的4-氯-2-氟苯甲酸(300mg)的溶液中添加LiAlH4 (130mg)。將懸浮液在0℃下攪拌16小時。使用EA及酒石酸鉀鈉水溶液稀釋反應混合物并在 室溫下攪拌1小時。分離各層且使用水進一步洗滌有機相。通過MgSO4干燥合并的有機層，過濾并在真空中蒸發。通過CC(Büchi Sepacore，5g柱，溶劑A：DCM，溶劑B：在MeOH中的3N氨，梯 度(以B％表示)：0至5，流速：6.0ml/min)純化粗產品以提供224mg無色油狀物。LC-MS(A)tR ＝0.68min；[M+H]+：未見。

4-氯-2-氟苯甲醛的制備：

向在MeCN(20ml)中的(4-氯-2-氟苯基)甲醇(222mg)的溶液中添加MnO2(480mg)。 將混合物攪拌24小時。通過硅藻土過濾混合物，通過MgSO4干燥有機層并在真空中蒸發。粗制醛未經純化即用于下一步驟中。LC-MS(A)：tR＝0.76min；[M+H]+：未見。

應用^[2]

4-氯-2-氟苯甲基酯可用于制備具有下述結構的PCSK9抑制劑。PCSK9通過調節肝低密度脂蛋白受體(LDLR)，對血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平具有顯著影響，這是從循環系統中去除膽固醇的主要途徑。PCSK9結合LDLR并將其引導至溶酶體降解，從而增加血漿LDL-C水平，進而增加冠心病(CHD)風險。當前，沒有PCSK9的已知小分子抑制劑。市場上唯一已知的PCSK9抑制劑是抗PCSK9抗體。因此，使用小分子抑制劑抑制PCSK9具有治療一系列疾病的潛力，所述疾病包括高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、谷固醇血癥、動脈粥樣硬化、動脈硬化、冠心病、外周血管疾病、外周動脈疾病、血管炎癥、Lp(a)升高、LDL升高、富含甘油三酯的脂蛋白(TRL)、甘油三酯升高、敗血癥，黃瘤和其他疾病。由于這些原因，仍然需要新穎和有效的小分子PCSK9抑制劑。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201680025064.4 三環哌啶化合物

[2] U.S. Pat. Appl. Publ., 20200164024, 28 May 2020