60142-96-3 / 加巴噴丁的藥理作用

背景及概述^[1][2]

加巴噴丁(Gabapentin)，商品名Neurotin，化學名1-(甲氨基)環己烷乙酸，其分子結構與γ-氨基丁酸(GABA)類似，最早由美國Warner-Lambert公司研發成功，1993年首次在英國作為一種抗癲癇輔助藥物上市，并于次年獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準在美國上市。隨后在臨床研究中發現加巴噴丁對多種慢性疼痛也具有顯著療效，同時具有不經肝代謝，不良反應小，順應性好等原因，2002年FDA批準將其用于治療神經病理性疼痛，但迄今為止，有關其抗癲癇及鎮痛作用的確切機制還尚不完全清楚。自其上市以來，世界總銷售額連續攀升，并占抗癲藥市場的較大份額，仍具有上升的趨勢。加巴噴丁化合物專利已到期，許多國家開展了對該產品的價值研究，全球的原料藥需求量居高不下，具有廣闊的開發前景。

制備^[1]

一種高純度加巴噴丁的制備方法，包括以下步驟：

1)、2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮在強酸或者強酸水溶液中加壓至0.1～5MPa回流酸解1～ 8小時，然后于冰水浴中攪拌2～4小時；抽濾，分別得加巴噴丁強酸鹽和酸解母液；2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮與強酸的摩爾比為1∶1～20；

2)、將酸解母液用于套用制備加巴噴丁強酸鹽：

在上述步驟所得的酸解母液中補加強酸后，與2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮加壓至0.1～ 5MPa回流酸解1～8小時，然后于冰水浴中繼續攪拌2～4小時；抽濾，再次分別得加巴噴丁強酸鹽和酸解母液；2-氮雜-螺[4，5]-3-癸酮的摩爾量與補加強酸的摩爾量和酸解母液中強酸的摩爾量之 和的比值為1∶1～20；即，在上述步驟所得的酸解母液中補加強酸后，所得的強酸的總摩爾量與2-氮雜-螺 [4，5]-3-癸酮的摩爾量的比值為1～20∶1；

3)、重復上述步驟2)1～5次，或者一直重復上述步驟2)直至經測定所得的酸解母 液中強酸的質量含量低于18％時，就進入下述步驟4)；(即，不再套用此酸解母液)；

4)、合并上述所有步驟所得的加巴噴丁強酸鹽，制備加巴噴丁粗品，依次進行以下步驟：

A、在加巴噴丁強酸鹽中加入純化水，升溫至30～70℃從而使加巴噴丁強酸鹽溶解；所述加巴噴丁強酸鹽與水的質量比為1∶0.5～2.5；

B、加入作為脫色劑的活性炭，于30～70℃保溫攪拌0.2～1h，從而實現脫色處理；所述脫色劑與加巴噴丁強酸鹽的質量比為1％～8％；

C、抽濾，在所得的濾液中加入有機溶劑，先用堿調pH至中性，然后于冰水浴中攪拌保溫2～4h；

D、對步驟C所得的中和反應所得物進行抽濾，用有機溶劑淋洗濾餅，得到加巴噴丁 粗品；

5)、將加巴噴丁粗品溶于低級醇的水溶液中，經減壓蒸除(少量的低級醇與水的混合溶劑，即低級醇的水溶液)和重結晶，得到加巴噴丁。

藥理作用 ^[2]

加巴噴丁抗驚厥作用的機制尚不明確，但動物試驗提示，與其他上市的抗驚厥藥物相似，加巴噴丁可抑制癲癇發作。小鼠和大鼠最大電休克試驗、苯四唑癲癇發作試驗以及其他動物試驗（如遺傳性癲癇模型等）結果提示，加巴噴丁具有抗癲癇作用，但這些癲癇模型與人體的相關性尚不清楚。

加巴噴丁在結構上與神經遞質GABA相關，但不與GABA受體產生相互作用，它既不能代謝轉化為GABA或GABA激動劑，也不是GABA攝取或降解的抑制劑。放射性配體結合試驗發現，加巴噴丁濃度達到100μM時，對許多常見受體位點無親和力，包括苯二氮卓受體、谷氨酸受體、NMDA受體、quisqualate受體、海人草酸受體、番木鱉堿-不敏感性或-敏感性的氨基乙酸受體、α1、α2或β受體、腺苷A1或A2受體、M或N受體、多巴胺D1或D2受體、H1受體、5-羥色胺S1或S2受體、阿片μ，δ或k受體、尼群地平或地爾硫卓標記的電壓敏感鈣通道位點、蛙毒素A　20-α-苯甲酸鹽標記的電壓敏感的鈉通道位點。由于在評價藥物對NMDA受體作用的幾個常用試驗所得出的結果是相反，故目前尚無任何關于加巴噴丁對NMDA受體作用的統一認識。

體外研究顯示加巴噴丁在大鼠腦內的結合位點分布于新皮層和海馬，其高親和力的結合蛋白被證實為電壓激活鈣通道的輔助亞單位，相關功能尚未闡明。

臨床應用和適應癥^[2]

1.皰疹感染后神經痛：用于成人皰疹后神經痛的治療。

2.癲癇：用于成人和12歲以上兒童伴或不伴繼發性全身發作的部分性發作的輔助治療，也可用于3～12歲兒童的部分性發作的輔助治療。

主要參考資料

[1] CN201110379862.6 高純度加巴噴丁的制備方法

[2] 加巴噴丁膠囊說明書