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913836-17-6 / 5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的合成方法

5-溴-2-羥基異煙酸甲酯(Methyl 5-bromo-2-hydroxyisonicotinate)為羧酸酯類衍生物,其是一種重要的醫(yī)藥中間體,但其合成方法未見文獻(xiàn)報(bào)道。

5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的合成方法

合成方法

現(xiàn)有技術(shù)的合成2-氨基-5-溴異煙酸甲酯的方法是以2-氨基-異煙酸甲酯為原料經(jīng)溴代合成2-氨基-5-溴異煙酸甲酯,如#02007/113?國際公布的專利申請中公開了用N-溴代丁二酰亞胺 (N-bromosuccinimide,NBS)作為溴化劑合成2-氨基-5-溴異煙酸甲酯的方法,產(chǎn)物的粗收率為35%。

美國專利US2006/84802中采用了以溴素為溴化劑的方式合成2-氨基-5-溴異煙酸甲酯,經(jīng)硅膠柱分離后產(chǎn)物收率為23%。在專利CN 101863830A中,以2-氨基-4-甲基吡啶為原料,經(jīng)四步反應(yīng)合成了 2-氨基-5-溴異煙酸,總收率僅為15.7%。

上述2-氨基-5-溴異煙酸酯的制備方法存在收率低,產(chǎn)物不易純化的缺點(diǎn),難于實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。依據(jù)現(xiàn)有技術(shù)的相關(guān)收率,如果對2-氨基-5-溴異煙酸甲酯進(jìn)行重氮化水解合成5-溴-2-羥基異煙酸甲酯,可預(yù)計(jì)5-溴-2-羥基異煙酸的總收率會更低。

一種收率較高的合成方法如下:

5-溴-2-羥基異煙酸甲酯的制備方法,步驟如下:

(1)按體積比2?1.5 : 1將濃硫酸滴加到質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的雙氧水中,滴加過程中控制溫度小于等于20°C,滴加完畢后冷卻至5°C,得濃硫酸和雙氧水的混合液;將2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶溶于濃硫酸,再加入上述的濃硫酸和雙氧水的混合液,反應(yīng)完畢,將反應(yīng)液倒入冰水混合物中,調(diào)節(jié)PH至7?8,抽濾,濾餅水洗,烘干制得 5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶;

(2)將步驟(1)得到的5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶溶于濃硫酸中,再加入重鉻酸鈉,室溫?cái)嚢瑁磻?yīng)完畢后倒入碎冰中,抽濾,濾餅以水洗滌,烘干;濾液用氯仿萃取,干燥,減壓蒸干,與濾餅合并,制得5-溴-2-硝基異煙酸;

(3)將步驟(?得到的5-溴-2-硝基異煙酸溶于甲醇中,滴加氯化亞砜,回流反應(yīng),蒸除大部分甲醇,冷卻,加水,調(diào)節(jié)pH至7?8,乙酸乙酯萃水層,干燥,濃縮得5-溴-2-硝基異煙酸甲酯;

(4)將還原鐵粉與水、冰醋酸混合,活化后,加入乙醇和步驟C3)得到的5-溴-2-硝基異煙酸甲酯,保溫反應(yīng);反應(yīng)完畢,冷卻,抽濾,濾液蒸除大部分乙醇,加入氯仿,用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌,干燥,濃縮得粗品;將此粗品溶于氯仿中,用酸液洗兩次,合并水層,水層用堿液調(diào)節(jié)pH至5?8,氯仿萃水層,氯仿層干燥濃縮制得2-氨基-5-溴異煙酸甲酯;

(5)將步驟(4)得到的2-氨基-5-溴異煙酸甲酯溶于稀硫酸溶液中,滴加亞硝酸鈉水溶液,攪拌,反應(yīng)完畢,抽濾,濾液調(diào)至中性,氯仿萃取,氯仿層干燥濃縮;濃縮物與濾餅合并為粗品;粗品過硅膠濾墊,濃縮得5-溴-2-羥基異煙酸甲酯;以上所述的濃硫酸濃度質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97% -99%,稀硫酸濃度質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8% -9%。

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