> CAS號數(shù)據(jù)庫 > 151907-79-8 > 151907-79-8 / (-)-(1S,4R)-N-叔丁氧羰基-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸的制備方法
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(-)-(1S,4R)-N-叔丁氧羰基-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸是一種有機中間體，可由(1R，4S)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮與HCl水溶液反應得到(1S，4R)-4-氨 基環(huán)戊-2-烯甲酸鹽酸鹽，然后再與重 碳酸二叔丁基酯反應得到(-)-(1S,4R)-N-叔丁氧羰基-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸。
向(1R，4S)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(5.0g，46mmol)/水(30.5ml)溶 液中添加HCl水溶液(2M，23.0ml，46.0mmol)。在約80℃加熱約2小時以 后，將反應混合物冷卻至環(huán)境溫度并且在減壓下除去溶劑。固體在真空烘 箱中在約70℃干燥并且使用而無需進一步提純。在約0℃向(1S，4R)-4-氨 基環(huán)戊-2-烯甲酸鹽酸鹽(9.20g，45.8mmol)/1，4-二氧雜環(huán)己烷(15ml)和水 (18.3ml)溶液中添加DIEA(32.0ml，183mmol)。在攪拌約5分鐘后，添加重 碳酸二叔丁基酯(di-tert-butyl dicarbonate)(11.7ml，50.4mmol)/1，4-二氧雜環(huán) 己烷(5ml)的溶液。使反應混合物升溫至周圍溫度并且攪拌約18小時。在 減壓下除去溶劑并且在真空烘箱中在約65℃干燥粗制的油約3小時。用 80-100％EtOAc/庚烷的梯度洗脫通過硅膠色譜法提純粗產(chǎn)物，得到(-)-(1S,4R)-N-叔丁氧羰基-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸(5.2g，50％，兩個步驟)： LC/MS(表2，方法a)Rt＝1.81min；MS m/z：226(M-H)-。
步驟1：(±)?2?N?BOC?氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚?5?烯?3?酮：于室溫下，將二碳酸二?叔丁基酯(144g，660.5mmol)的THF(100ml)的溶液加至(20分鐘)攪拌的(±)?2?氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚?5?烯?3?酮(60g，549.8mmol)、三乙胺(83.5g，824.6mmol)和4?二甲基氨基吡啶(6.7g，54.8mmol)的THF(500ml)溶液中。將反應混合物于室溫下再攪拌4小時。減壓蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用EtOAc(800ml)稀釋，用水(3×500ml)和鹽水(400ml)洗滌。將EtOAc萃取液干燥(Na2SO4)并減壓蒸發(fā)得到115g化合物，為白色固體；IR(KBr)2979，1755，1705，1455，1331，1305，1149，1117cm?1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.50(s，9H)，2.13?2.16(m，1H)，2.33?2.37(m，1H)，3.38?3.40(m，1H)，4.94?4.96(m，1H)，6.64?6.66(m，1H)，6.88?6.90(m，1H)。
步驟2：順式?(±)?4?N?BOC?氨基環(huán)戊?2?烯?1?甲酸：向攪拌的步驟1中間體(30.0g，143.3mmol)的THF(100ml)溶液中加入1N氫氧化鈉(300ml)，將該混合物于40℃攪拌20小時。將反應混合物冷卻至0℃，將其用1N鹽酸酸化至pH3.5。將混合物用二氯甲烷萃取(3×200ml)，合并的萃取物用水(2×300ml)、鹽水(300ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。減壓蒸發(fā)溶劑得到31.5g產(chǎn)物，為白色固體；IR(KBr)3408，3222，2982，1724，1681，1504，1392cm?1；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.45(s，9H)，1.87?2.03(m，1H)，2.37?2.60(m，1H)，3.49(brs，1H)，4.60(brs，1H)，4.49(brs，1H)，5.90(brs，2H)，9.01(brs，1H)。
在異丙醇和乙醇混合物中，采用(R)?(+)?1?苯基乙基胺將順式?(±)?4?N?BOC?氨基環(huán)戊?2?烯?1?甲酸光學拆分制備(-)-(1S,4R)-N-叔丁氧羰基-4-氨基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸。
[1] [中國發(fā)明] CN201410747767.0 新的三環(huán)化合物
[2] PCT Int. Appl., 2006040625, 20 Apr 2006