321724-19-0 / 嘧啶-5-硼酸嚬哪醇酯的制備

背景及概述^[1]

嘧啶-5-硼酸嚬哪醇酯用于制備吲哚衍生物，作為選擇性Pim激酶抑制劑具有廣泛的藥理活性。它還被用于制備TGF-β1抑制劑和激活素A信號轉導。是一類重要的化工產品及關鍵醫藥化工中間產品。中文名稱：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)嘧啶，英文名稱：5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidine，分子式：C10H15BN2O2，分子量：206.049，CAS登記號為321724-19-0。密度：1.07g/cm3，沸點：308.9ºC at 760mmHg，熔點：60-66°C，本品為黃色晶體狀粉末。

制備^[2]

以嘧啶基氯代物為原料，在 Pd 催化體系下，以 B 2 (pin) 2 為硼試劑，在室溫下合成其硼酸酯，具體合成路線見下圖。

圖1 嘧啶-5-硼酸嚬哪醇酯合成路線圖

研究表明，以嘧啶基氯代物為原料，在 0. 5 mol% Xphos-Pd-G2 和 0. 25 mol% Xphos 催化體系下，以 B 2 (pin) 2 為硼試劑、7水合磷酸鉀為堿、乙醇為溶劑，在室溫下反應 1 h，制備嘧啶-5-硼酸嚬哪醇酯。該方法具有原料廉價易得、官能團兼容性好、條件溫和、操作簡便、反應高效、適合大量制備等優點。

操作步驟：

將 3. 0 g(8. 85 mmol) 7水合磷酸鉀、1. 50 g(5.90 mmol) B2 (pin) 2 、12 mg (0.015 mmol)Xphos-Pd-G2 和 4 mg(0.008 mmol)Xphos 依次加入至反應瓶中，加入 6 mL 乙醇 攪拌均勻，再加入 0. 36 mL(2. 95 mmol)5-氯嘧啶，在室溫下反應 1 h。反應液中加入 5 mL 乙酸乙酯稀釋，經硅藻土過濾，乙酸乙酯洗滌，合并濾液，減壓濃縮得到粗產物，經硅膠柱層析分離，石油醚-乙酸乙酯洗脫，得黃色晶體狀粉末，5-嘧啶硼酸頻哪醇酯。

結論

本文探究了一種以嘧啶基氯代物為原料在室溫下制備嘧啶基硼酸頻哪醇酯的新方法，并確定了最佳反應條件:n(嘧啶基氯代物) ∶n(Xphos-Pd-G2) ∶n(Xphos) ∶n［B 2 (pin) 2 ］∶n(K 3 PO 4 ·7H 2 O) = 1 ∶0. 005∶0. 002 5 ∶2 ∶3，以乙醇為溶劑在室溫反應1. 0 h，含不同取代基的嘧啶基硼酸頻哪醇酯的收率可達 92%以上。該法首次實現了在室溫常壓下對嘧啶基硼酸頻哪醇酯的高效合成，并具有反應條件溫和、操作簡便、催化劑用量少、產物收率高、官能團兼容性好等優點，適合于含各種取代基的嘧啶基硼酸頻哪醇酯的大量制備。

參考文獻

[1]劉娥．6-甲基-5-硝基-3-吡啶硼酸酯頻哪醇合成工藝的改進［J］．化學研究與應用，2015，27(1):82-84．

[2] CN201110326855.X