168079-32-1 / 利希普坦的晶型及其制備

背景及概述^[1][2]

利希普坦（Lixivaptan，1）是由美國惠氏（wyeth）公司研發(fā)的一種非肽類口服選擇性精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，化學(xué)名為N-[3-氯-4-(10,11-二氫-5H- 吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮雜卓-10-基羰基)苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。臨床研究表明，與傳統(tǒng)利尿劑相比，利希普坦在用于治療充血性心力衰竭（CHF）、肝硬化并發(fā)低鈉血癥和抗利尿激素分泌失調(diào)綜合征（SIADH）病人時，其在提高自由水清除率的同時并不影響腎鈉的排出，也不會激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，并具有較高的安全性和耐受性。利希普坦對V2受體的選擇性高于2009年5月美國 FDA批準(zhǔn)的托伐普坦。

晶型Ⅰ及其制備^[1]

稱取利希普坦20.0g，加入80mL甲醇，加熱至60℃攪拌1小時，自然 冷卻至室溫，析出固體，過濾，真空干燥約24小時，即得利希普坦白色晶體 （晶型Ⅰ）。用D/Max-2500型X-射線衍射儀測定，測定條件：CuKa，40KV，100mA， 其圖譜具有下列衍射角（2θ），晶面間距（d值）和強度（%），2θ的誤差為±0.2。 見附圖2。

晶型Ⅱ及其制備^[2]

稱取利希普坦20.0g，加入140mL二氯甲烷-丙酮（1:1），加熱至40℃攪 拌溶解，自然冷卻至室溫，析出固體，過濾，干燥，即得利希普坦白色晶體（晶 型Ⅱ）。

利希普坦晶型Ⅱ具有以下特征：

用D/Max-2500型X-射線衍射儀測定，測定條件：CuKa，40KV，100mA， 其圖譜具有下列衍射角（2θ），晶面間距（d值）和強度（%），2θ的誤差為±0.2。 見附圖2。

合成路線^[1]

以10,11-二氫-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮雜卓（2） 為原料，依次與2-氯-4-硝基苯甲酰基和5-氟-2-甲基苯甲酰基對接，制得1；路 線二是先將2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯（5）和5-氟-2-甲基苯甲酰氯（7）對接，經(jīng) 水解，酰氯化等反應(yīng)制得2-氯-4-[(5-氟-2-甲基苯甲酰)氨基]苯甲酰氯（10），再 與2反應(yīng)制得1。由于原料2價格昂貴，路線一以2為起始原料，經(jīng)多步反應(yīng)， 其利用率較低，生產(chǎn)成本較高。因此本研究參考路線二，以2-氯-4-硝基苯甲酸 （3）為起始原料，經(jīng)酯化，氫化還原，酰基化，水解，酰氯化等反應(yīng)制得10； 10再與2經(jīng)N-酰基化反應(yīng)制得1。

主要參考資料

[1] CN201310428602.2 利希普坦晶型Ⅰ及其制備方法和用途

[2] CN201310428660.5 利希普坦晶型Ⅱ及其制備方法和用途