6746-94-7 / 環(huán)丙乙炔的合成與應(yīng)用

背景及概述^[1]

環(huán)丙乙炔是抗艾滋病特效藥物依法韋侖（Efavirenz）的關(guān)鍵中間體。依法韋侖是一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可用于高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法中使用，進而醫(yī)治甲類人體免疫性病毒HIVTypeI。

合成^[1]

步驟一

中間體1,1-二氯-1-環(huán)丙基乙烷（式III）的合成

按物質(zhì)的量比環(huán)丙甲基酮（式Ⅱ）：五氯化磷：催化劑為1.0：1.0：1.0投料，環(huán)丙甲基酮8.4g；五氯化磷20.8g；催化劑為甲醇，投料質(zhì)量3.2g；有機溶劑為二氯甲烷8mL，其體積用量為環(huán)丙甲基酮質(zhì)量的1倍（mL/g）。

在反應(yīng)瓶中，加入二氯甲烷，開啟機械攪拌，調(diào)整溫度至-10℃，通氮氣保護。加入五氯化磷，繼續(xù)攪拌。待料液溫度穩(wěn)定時，開始緩慢滴加環(huán)丙甲基酮和甲醇混合液，控制料液溫度在-10～0℃。滴加完畢，升溫至40℃，每隔1h取樣氣相監(jiān)測。待原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液在60～70℃經(jīng)減壓蒸餾即得式（III）所示的1,1-二氯-1-環(huán)丙基乙烷的二氯甲烷溶液19.7g，其中1,1-二氯-1-環(huán)丙基乙烷的質(zhì)量為10.1g，收率72.7%。

步驟二

產(chǎn)物環(huán)丙乙炔（式I）的合成

按物質(zhì)的量比1,1-二氯-1-環(huán)丙基乙烷（式Ⅲ所示）：堿為1：2.0投料，取所得的1,1-二氯-1-環(huán)丙基乙烷的二氯甲烷溶液69.4g，其中1,1-二氯-1-環(huán)丙基乙烷19.7g；堿為三乙胺，投料質(zhì)量28.7g。

在反應(yīng)瓶中，加入1,1-二氯-1-環(huán)丙基乙烷的二氯甲烷溶液，開啟機械攪拌，調(diào)整溫度至-10℃。待料液溫度穩(wěn)定時，緩慢滴加三乙胺，控制料液溫度。加完后，開始升溫至25℃進行反應(yīng)，料液每隔1h取樣氣相監(jiān)測。待原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液在80～90℃經(jīng)精餾純化得到最終產(chǎn)物式（I）所示的環(huán)丙乙炔6.9g，收率73.7%。

應(yīng)用^[2]

CN201910724057.9公開了一種不對稱合成抗艾滋病藥物依非韋倫關(guān)鍵中間體的方法，包括如下步驟：有機溶劑中，氟化物、有機配體(9S)-6′-甲氧基-脫氧辛可寧-9-醇和環(huán)丙乙炔攪拌均勻后，在15℃~25℃下緩慢加入有機鋅溶液，在恒溫攪拌3~5小時后，加入鈦酸四異丙酯，繼續(xù)攪拌2~3小時后降溫至?20℃~0℃，加入5-氯-2-氨基三氟苯甲酮，將其在-20℃~0℃下攪拌5~12小時，反應(yīng)完成后，加入質(zhì)子源淬滅反應(yīng)，再加入一定量的活性炭，混合物攪拌0.5小時，過濾，通過萃取分離有機相和水相，有機相洗滌、干燥、減壓濃縮，經(jīng)純化后得依非韋倫關(guān)鍵中間體。本發(fā)明工藝流程短，工藝條件溫和，操作比較簡單，綠色環(huán)保，成本低，適用于工業(yè)生產(chǎn)。

參考文獻

[1][中國發(fā)明] CN201510619416.6一種高效制備環(huán)丙乙炔的方法

[2]CN201910724057.9一種不對稱合成抗艾滋病藥物依非韋倫關(guān)鍵中間體的方法