887267-47-2 / 2 -溴- 5 -三氟甲氧基苯胺的合成和應用

背景及概述^[1]

2 -溴- 5 -三氟甲氧基苯胺是一種有機中間體，可由2 -溴- 5 -三氟甲氧基苯胺溴代后得到。有文獻報道其可用于制備Nav1.8抑制劑。

制備^[1]

在環境溫度下用N-溴代丁二酰亞胺(1.87g)處理3-三氟甲氧基-苯胺(1.77g)的 甲苯(20ml)溶液，并將反應混合物在環境溫度下攪拌2小時，通過添加水淬滅，并且 用乙酸乙酯(3x50ml)萃取混合物。將合并的有機萃取物用碳酸氫鈉水溶液(飽和)洗 滌，然后用硫酸鈉脫水且在真空中濃縮。殘余物通過硅膠層析法(淋洗劑：環己烷/ 乙酸乙酯95∶5)提純，得到4-溴-3-三氟甲氧基-苯胺(270mg)及2-溴-5-三氟甲氧基-苯胺(1.45g)，兩者均采用質譜及NMR譜表征。4-溴-3-三氟甲氧基-苯胺：MS(ES+) 256/258(MH+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)3.5(brs，2H)，6.5(d，1H)，6.7(s，1H)，7.3 (d，1H)。2-溴-5-三氟甲氧基-苯胺：MS(ES+)256/258(MH+)；1H NMR(400MHz， CDCl3)4.2(brs，2H)，6.5(d，1H)，6.6(s，1H)，7.4(d，1H)。

應用^[2]

2 -溴- 5 -三氟甲氧基苯胺可用于制備具有下述結構的Nav1.8抑制劑。

電壓閘控鈉信道(VGSC)介導應激細胞中鈉離子的選擇性流入并且在起始及傳播動作電位中起著核心作用(Yu等人，Genome Biology 4:207(2003))。電壓閘控鈉信道在中樞及周圍神經系統中普遍存在，其在動作電位的引發及傳播中起著核心作用；并且也在骨骼肌及心肌中普遍存在，其中的動作電位觸發細胞收縮(Goldin等人，Ann N Y AcadSci.1999年4月30日；868:38-50)。VGSC功能或其表現的改變可深刻影響正常細胞的興奮性((Huang等人，J Neurosci.2013年8月28日；33(35):14087-97；Emery等人，JNeurosci.2015年5月20日；35(20):7674-81；Kist等人，PLoS One.2016年9月6日；11(9):e0161789；及Schreiber等人，World J Diabetes.2015年4月15日；6(3):432-44)。電壓閘控鈉信道是多聚體復合物，特征在于一個α亞單位形成離子傳導水性孔，及至少一個β亞單位改變通道門控的動力學及電壓依賴性。已在哺乳動物電壓門控鈉通道中鑒別且表征了9個不同α亞單位，包括NaV1.8，也被稱為SNS、PN3或NaV1.8(Goldin等人，Neuron.2000年11月；28(2):365-8)。

參考文獻

[1] PCT Int. Appl., 2011003684, 13 Jan 2011

[2] PCT Int. Appl., 2020261114, 30 Dec 2020