142217-69-4 / 恩替卡韋

恩替卡韋(英文:Entecavir)為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物，是一種選擇性抗HBV的口服核苷類藥物,屬于比較常見的抗病毒藥物。該藥本來是研究用于治療單純皰疹病毒感染的，但其對皰疹病毒僅有中度的抑制，而停止研究。后來發(fā)現(xiàn)該藥有極強(qiáng)的抑制HBV-DNA的作用，且毒性很低。恩替卡韋能夠有效地抑制乙肝病毒多聚酶，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制，主要用于病毒復(fù)制活躍、谷丙轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高或肝臟有病變的慢性乙肝患者。恩替卡韋對初治患者的治療效果非常明顯，而且還不容易產(chǎn)生耐藥，但是久治不愈的患者服用后很容易產(chǎn)生耐藥。

治療乙肝病毒感染
---施貴寶公司的恩替卡韋片
---國產(chǎn)恩替卡韋
恩替卡韋片
---【作用機(jī)制】
---【適應(yīng)癥】
---【用法用量】
---【孕婦及哺乳期婦女用藥】
副作用
注意事項(xiàng)
乙肝患者很少發(fā)生恩替卡韋耐藥(Hepatology)

治療乙肝病毒感染

恩替卡韋是一種用于治療乙肝病毒感染的新一代鳥嘌呤核苷類似物口服藥，可抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有3種活性，主要用于治療成人伴有病毒復(fù)制活躍和血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高，或肝組織學(xué)為活動性病變的慢性乙型肝炎，是目前降病毒最快最強(qiáng)、變異幾率最低的核苷類似物。

施貴寶公司的恩替卡韋片

美國fda于2005年3月29日批準(zhǔn)施貴寶公司的恩替卡韋片（博路定）上市。上市以后，恩替卡韋片以極高的耐藥基因屏障和持續(xù)出色的抗病毒能力，成為慢性乙型肝炎重要的一線治療藥物。在我國，博路定（恩替卡韋片）2005年11月獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局（sfda）批準(zhǔn)，于2006年第一季度由中美上海施貴寶制藥有限公司在國內(nèi)上市，年銷售勢如破竹。

國產(chǎn)恩替卡韋

2009年的乙肝藥物市場，最吸引人的話題莫過于“國產(chǎn)恩替卡韋的上市”，兩家國內(nèi)制藥企業(yè)的恩替卡韋——海南中和藥業(yè)的恩替卡韋膠囊（商品名：和定）及江蘇正大天晴藥業(yè)的恩替卡韋分散片（商品名：潤眾）先后拿到了國家食品藥品監(jiān)督管理局的生產(chǎn)批文，在經(jīng)過近1年期盼后，江蘇正大天晴藥業(yè)的恩替卡韋分散片（商品名：潤眾）終于成功上市，成為第一個進(jìn)入市場的國產(chǎn)恩替卡韋。

國產(chǎn)恩替卡韋的即將上市成了患者矚目的焦點(diǎn)，據(jù)悉國產(chǎn)恩替卡韋分散片將以合理的價格為患者提供更為經(jīng)濟(jì)的選擇，這將對恩替卡韋進(jìn)口產(chǎn)品形成一定的沖擊。據(jù)了解，恩替卡韋進(jìn)口產(chǎn)品的價格大約是39元/片（0.5mg）。國產(chǎn)恩替卡韋價格大約是29元/片（0.5mg），患者將更有可能接受規(guī)范的治療，規(guī)律性服藥，每天一片，使疾病好轉(zhuǎn)，從而避免出現(xiàn)“因病致貧，因貧不治”的局面。

恩替卡韋片

通用名:恩替卡韋片
商品名:博路定
英文名:Entikawei Pian
漢語拼音:Entikawei Pian
主要成分為:恩替卡韋，其化學(xué)名稱為2-氨基-9-[(1S,3S,4S)-4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲戊基]-1，9-氫-6-H-嘌呤-6-酮-水合物
分子式:C12H15N5O3·H2O
分子量:295.3
性狀:本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【作用機(jī)制】

本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至于160μM。

【適應(yīng)癥】

本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

【藥物過量】
目前尚無使用本品過量的相關(guān)報道。在健康人群中單次給藥達(dá)40毫克或連續(xù)14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過量，須監(jiān)測患者的毒性指標(biāo)，必要時進(jìn)行支持療法。
單次給藥1.0mg恩替卡韋后,4個小時的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。

【用法用量】

患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。
推薦劑量：成人和16歲以上青年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1.0mg(0.5mg 兩片)。
本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對胎兒潛在的風(fēng)險利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。
目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。
恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。

【兒童用藥】
16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

副作用

在國外進(jìn)行的研究中，恩替卡韋的副作用有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。少見不良反應(yīng)包括嘔吐、嗜睡和睡眠困難，長期服用可能有耐藥發(fā)生。

在國內(nèi)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，最常見的恩替卡韋副作用有：ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹通、肝區(qū)不適、肌通、失眠、風(fēng)疹和消化不良，也可見于中性粒細(xì)胞輕度下降等。這些不良反應(yīng)多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗(yàn)中，本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當(dāng)。

據(jù)研究同時發(fā)現(xiàn)，作為同一種類型的抗病毒藥物，恩替卡韋與第一代抗病毒藥物等有類似的副作用，如酸中毒、肝腫大、肝臟脂肪變性等，停藥后也會出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過程中發(fā)生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時，通常繼續(xù)用藥一段時間，ALT可恢復(fù)正常;在此之前或同時伴隨有病毒載量2個對數(shù)值的下降。故在用藥期間，需定期檢測肝功能。

在恩替卡韋的副作用中，最不容易讓患者接受的是耐藥，一定發(fā)生耐藥，會增加治療難度，用藥時間會增長，患者的心理壓力和經(jīng)濟(jì)壓力也會增大，中途停藥有可能造成病情反彈。雖然恩替卡韋是現(xiàn)有核苷類似物中抑制病毒力強(qiáng)、而耐藥變異率最低(初治病例4年低于1%左右)的藥物，但價格也是最貴的，更適合有經(jīng)濟(jì)條件者長期治療。

由于恩替卡韋的副作用比較多，乙肝患者應(yīng)在專科醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，一旦出現(xiàn)不適應(yīng)及時向醫(yī)生反映，在必要的情況下及時調(diào)整治療方案。而且使用恩替卡韋治療并不能降低乙肝經(jīng)性接觸或血源傳播乙肝病毒的危險性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

注意事項(xiàng)

恩替卡韋服用期間若出現(xiàn)明顯不適癥狀應(yīng)及時與醫(yī)生聯(lián)系，以便采取相應(yīng)的措施。
恩替卡韋服用后若出現(xiàn)過敏反應(yīng)，要馬上停止服藥。
恩替卡韋停藥后可能會出現(xiàn)肝炎癥狀加重的情況，所以，建議乙肝患者在用藥期間和停藥后，都應(yīng)該定期進(jìn)行肝功能的檢測，以及時觀察、了解病情。
恩替卡韋應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下服用，并及時了解任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況，隨便停藥可能會出現(xiàn)肝臟病情加重的嚴(yán)重后果，即使出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。
服用恩替卡韋治療，并不能降低乙肝病毒的經(jīng)性接觸或血液傳播的危險性，仍需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

乙肝患者很少發(fā)生恩替卡韋耐藥(Hepatology)

美國Colonno等報告的研究顯示,接受為期2年恩替卡韋治療的乙肝患者很少發(fā)生恩替卡韋耐藥,只有2例拉米夫定耐藥變異的患者發(fā)生恩替卡韋耐藥。
研究者對673例初次接受恩替卡韋抗病毒治療的乙肝患者,進(jìn)行病毒耐藥的基因型和表型的綜合監(jiān)測。
結(jié)果表明,治療至第96周時,91%的HBeAg陽性及陰性患者HBV DNA水平降至PCR檢測限(<300拷貝/ml)。
13%(88例)接受拉米夫定治療的患者1年內(nèi)發(fā)生病毒反彈(PCR檢測從最低點(diǎn)升高≥1 log),其中74%發(fā)生拉米夫定耐藥。
而接受恩替卡韋治療96周的患者只有3%(22例)發(fā)生病毒反彈,其中3例可歸因于治療基線時已存在拉米夫定耐藥病毒株,1例第48周時發(fā)生S202G置換導(dǎo)致恩替卡韋耐藥。其他發(fā)生反彈的患者并未出現(xiàn)基因型耐藥或喪失對恩替卡韋的敏感性。
在第48-96周以及末次給予恩替卡韋治療后,對PCR能夠檢測到HBV DNA的所有患者進(jìn)行HBV基因序列分析,結(jié)果又檢出7例拉米夫定耐藥置換患者,其中包括1例同時出現(xiàn)拉米夫定和恩替卡韋耐藥的患者。
總的來說,應(yīng)用恩替卡韋治療的患者中有10例存在拉米夫定耐藥(其中8例基線時檢出),但經(jīng)過恩替卡韋治療后大部分(7例)實(shí)現(xiàn)HBV DNA陰轉(zhuǎn)。未發(fā)現(xiàn)其他降低恩替卡韋治療敏感性的基因置換。