1422-53-3 / 2-溴-4-氟甲苯的制備

背景及概述^[1]

近年來國(guó)外芳香族氟化物發(fā)展迅速，主要用作醫(yī)藥、農(nóng)藥等具有生理活性化合物的合成，由于氟原子的引人可增強(qiáng)藥效，并使其具有持續(xù)性、降低副作用等優(yōu)點(diǎn)。因此，含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥的研究開發(fā)十分活躍，并逐步商品化，含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥的廣泛開發(fā)和應(yīng)用，使得含氟芳香族化合物的種類迅速增加，目前已達(dá)數(shù)百種，產(chǎn)量也迅速提高。我國(guó)近年來含氟芳香族化合物的開發(fā)、生產(chǎn)、出口也進(jìn)步迅速，阜新市是含氟芳香族化合物的生產(chǎn)基地，近年來針對(duì)國(guó)內(nèi)、國(guó)際市場(chǎng)開發(fā)了許多產(chǎn)品，2-溴-4-氟甲苯就是其中一例。2-溴-4-氟甲苯是含氟醫(yī)藥合成的中間體，也多用于合成2-溴-4-氟甲苯酸。

制備^[1]

方法1：以對(duì)甲苯胺為原料合成，化學(xué)反應(yīng)式為：

該方法是以對(duì)甲苯胺為原料，經(jīng)過氟化、溴化、精餾提純來制取2-溴-4-氟甲苯。該路線看起來簡(jiǎn)單，但在 實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，該產(chǎn) 品的收率較低，產(chǎn)物難以分離，產(chǎn)品的純度難以達(dá)到 9 % 以上，使產(chǎn)品的制造成本增大，不利于工業(yè) 大生產(chǎn)。

方法2：以對(duì)硝基甲苯為原料合成2-溴-4-氟甲苯，該方法是以對(duì)硝基甲苯為原 料，經(jīng)過溴化、還原、氟化、精餾來制取2-溴-4-氟甲苯。該路線看似復(fù)雜，但操作可行，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)證明，該合成路線原料易得，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)品制造成本不高，利于工業(yè)化大生產(chǎn)。

步驟1：溴化

100毫升三頸燒瓶中 ，投人 2 74g對(duì)硝基甲苯，13g鐵粉，加熱，溶解后，在 75-80 ℃劇烈攪拌下，在 1 -1.5 h 內(nèi)滴人 4 0g溴素，滴加結(jié)束后，保持在 75 -80℃溫度下反應(yīng)2h，收率為 75.05 %。

步驟2：提純

上述反應(yīng)物中加人 40 ml 冰醋酸，加熱至固體全溶，劇烈攪拌，冷卻至 5℃。分離掉上層冰醋酸，加人500毫升1% 醋酸溶液，加熱至全溶，劇烈攪拌，冷卻至室溫，倒去上層廢液，再用 1% NaOH500毫升與固體加熱，攪拌、冷卻、濾出固體，水洗至中性。

步驟3：還原

300 ml三頸燒瓶中，投人150 g H 2 O、385g鐵粉、55 g鹽s酸，劇烈攪拌，升溫至回流，30 min 后分 3-4 次加人 350 g粉碎的 2-溴-4 -硝基甲苯，每次間隔 10 min，回流反應(yīng)保持 5h，水汽 蒸餾得 2-嗅-4-氨基甲苯，收率為 74.7 %。

步驟4：氟化

500ml 三頸燒瓶中，加人 160ml 鹽酸，在 10 ℃滴人 74.5g2-溴-4 -氨基 甲苯，滴畢，保持5min，降溫在 0℃以下，加人 NaNO3溶液 ( 30g NaNO3 + 4 5 9 H2O )滴畢，保持 20min，加人 6 % HBF4 ll0g，吸濾、水洗醇洗，干燥、熱解、水汽蒸餾，精餾得 9 % 的 2 -嗅-4-氟甲苯，收率為 50 %。

主要參考資料

[1] 2-溴-4-氟甲苯合成的實(shí)驗(yàn)研究